Krav för godkännande - GK procedurer Flashcards
LV:s struktur med olika verksamhetsområden:
LV:s struktur med olika verksamhetsområden:
1- Verksamhetsområde Användning: Här tillhör giftinformationscentralen samt Enheten för
kunskapsstöd och läkemedelsanvändning.
2- Verksamhetsområde Tillstånd: Har uppgift att godkänna LM och kliniska prövningar. Här tillhör Enheten för kliniska prövningar och licenser.
3- Verksamhetsområde Tillsyn: Har uppgift att inspektera företag och apotek. Här tillhör Enheten för Medicinteknik.
4- Verksamhetsområde Verksamhetsstöd: Här tillhör IT-enheten och HR-enheten.
Läkemedelslagen (2015:315)
Läkemedelslagen (2015:315)
4 kap. Krav på läkemedel samt godkännande, registrering och tillstånd till försäljning av läkemedel
Krav på läkemedel
1 § Ett läkemedel ska vara av god kvalitet och ändamålsenligt (Att den har effekt och syfte). Läkemedlet är ändamålsenligt om det är verksamt för sitt ändamål och vid normal användning inte har skadeverkningar som står i missförhållande till den avsedda effekten.
Viktigt med att göra en risk-nyttoanalys, att man väger risken för olika utfall mot den potentiella nyttan av olika åtgärder eller behandlingar. Vissa cancerbehandlingar kan ha allvarliga biverkningar och risker, medan behandlingar för huvudvärk vanligtvis har färre och mildare biverkningar.
Risk/nytta värdering, olika avvägningar om det är till huvudvärk eller cancer sjukdom.
Ett läkemedel ska vara fullständigt deklarerat, ha godtagbar och särskiljande benämning samt vara försett med tydlig märkning. Ovan mening har med packning och så att göra.
Lag (2019:322).
Ett läkemedel skall vara av
Ett läkemedel skall vara av god kvalitet och vara ändamålsenligt
- Verksamt för sitt ändamål
- Vid normal användning inte ha skadeverkningar som står i missförhållande till den avsedda effekten
För att avgöra om LM är verksam för sitt ändamål, utförs studier på:
o Kvalitet på slutprodukten (farmaci)
o Säkerhet med t.ex djurstudier (preklinisk och klinik)
o Effekt (klinik)
Nytta/risk-värdering
Nytta/risk-värderingen
Nytta/risk-värderingen
Den centrala frågeställningen
* Det finns inga “säkra” läkemedel, bara ändamålsenliga
* Man måste ta höjd för de okända biverkningarna: Särskilt för nya LM.
Det finns inga säkra LM. Alltid nytta/risk. Alla medicinska ingripanden, inklusive användningen av läkemedel, innebär en avvägning mellan potentiella fördelar och risker.
Ett läkemedels livscykel
Ett läkemedels livscykel
1- Utvecklingsfas:
- Kemisk / farmaceutisk kvalitet
- Preklinisk farmakologi / toxikologi: Verkningsmekanism, säkerhetsstudier på djur eller in vitro.
- Kliniska prövningar: effekt / säkerhet i människa: Om det ser lovande ut med djurförsök. Går man över till studier människan.
Utvecklingsfas kan ske inom akademi eller universitet, men oftast har de inte resurser till kommande faser.
2- Godkännandefas: Tar 1 år till godkännandet av LM, om produkten blir godkänd, sker en övervakning av säkerhet i marknaden.
3- Läkemedlet på marknaden
* Säkerhetsövervakning
* Ändringar i marknadsföringsvillkor (ex. nya indikationer, nya former/admin sätt/dosering, ändring i tillverkning; säkerhetsaspekter): Man lägger till nya biverkningar, indikationer och varningar.
4- Förnyat godkännande
5- Avregistrering
* På företagets initiativ
* Andra orsaker
LM lever olika länge, vissa kan avregistreras snart, men ibland vill företaget avregistrera sitt LM, för att det kommer nya produkten och de gamla produkter kostar mycket, därför avregistrerar företaget.
Utvecklingsfas: Myndighetsroll:
Utvecklingsfas: Myndighetsroll:
- Riktlinjer
- Granska/godkänna kliniska prövningar
- Regulatorisk och vetenskaplig rådgivning - industridialog
o nationell procedur
o central procedur
Skillnad mellan riktlinjer och rådgivning:
Riktlinjer är formella dokument som fastställer generella principer och rekommendationer för att styra utvecklingen av läkemedel. Dessa riktlinjer syftar till att säkerställa att utvecklingen av läkemedel följer etablerade standarder.
Å andra sidan är rådgivning mer specifik och individuell för varje läkemedelsföretag och deras produkter. Rådgivning kan inkludera rekommendationer och strategier som är anpassade till de specifika utmaningarna och behoven för varje företag och deras produktutvecklingsprocess.
I vissa fall kan det finnas en situation där en generell riktlinje inte passar helt med en specifik produkts utvecklingsfas eller krav.
Riktlinjer är skriftliga medan rådgivning är specifika för ett bolag. Ibland kan en riktlinje inte stämmer med deras produkt.
Regulatoriska riktlinjer (Guidelines):
Regulatoriska riktlinjer (Guidelines): Olika riktlinjer från myndigheter, riktlinjer skrivs av ICH:
* Riktlinjer (ICH1, CHMP2, CVMP2)
-Verktyg för att förmedla information
-Göra processerna transparenta
-Stimulera forskning
ICH: Är en organisation som arbetar för att standardisera och harmonisera krav och riktlinjer för läkemedelsutveckling och -godkännande över hela världen. ICH vill harmonisera studier globalt, samma studie ska vara gångbar globalt. ICH:s riktlinjer är utformade för att harmonisera krav och standarder för läkemedelsutveckling över flera stora länder och regioner, inklusive EU, USA och Japan.
CHMP: Inom (EMA), den europeiska läkemedelsmyndigheten. CHMP är ansvarig för att ge vetenskapliga bedömningar och rekommendationer om läkemedel för människor som ska godkännas inom Europeiska unionen.
CVMP: För veterinära LM.
I EMA finns info om alla LM som finns och procedurer.
Riktlinje ICH M3 – Prekliniska:
Kliniska prövning- Fertila kvinnor: Här i M3 finns regler som visar vad man bör ha. Man måste se vad händer om kvinnan råkar bli gravid. Reproduktions toxiska studier, utföra man därför. I en kliniska prövning kan man inkludera fertila kvinnor utan studie om studien är kort. 2 djurarter vill man ha studier på innan man inkluderar kvinnor, man kan ha max 150 kvinnor under 3 månader.
Effekt och säkerhet: Man måste hålla koll på vilka riktlinjer som är lämpliga. Nervsystemet finns riktlinjer som är för migrän. Hur man definierar migrän står det om, hur man ska selektera patienter och se hur man ska bedöma effekten av detta LM.
Primära och sekundära endpoint., primära endpoint är viktigaste, där LM har effekt. För migrän gäller att kolla hur många är smärtfria efter LM. Detta finns för många olika sjukdomar.
Info om LM som är godkända finns i EPAR. EPAR är en sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen som gjorts av (EMA) när de bedömer ett läkemedels marknadsgodkännande inom (EU). EPAR är tillgänglig för allmänheten och ger detaljerad information om det bedömda läkemedlets egenskaper, effektivitet, säkerhet och kvalitet.
Kliniska prövningar
Kliniska prövningar
Syftar till att
-bekräfta de farmakologiska effekterna av en läkemedelssubstans
-att studera eventuella biverkningar,
Dvs säkerställa effekt och säkerhet
Ofta samarbete mellan företag och sjukvård el kliniska forskningscentra
Under denna fas har företag interaktion med LM verket (Myndighet), där man får etisk tillstånd för att kunna utföra dessa prövningar. LV godkänner och undersöker studieprotokollet och se att den har tagit hänsyn till rimlig/lämplig populationen i studien, antal personer i studien osv.
Vetenskaplig rådgivning
Vetenskaplig rådgivning
Är särskilt användbart/viktigt när det saknas riktlinjer inom terapiområdet
- Nationell vetenskaplig rådgivning
o Råd från en enstaka myndighet, på nationell nivå - Central vetenskaplig rådgivning
o Gäller i hela EU: Hela EU:s acceptans, därför måste man stämma av.
o Ett finalt råd kan ge acceptans för avvikelse från riktlinjer
Ansökan om godkännande av läkemedel
Ansökan om godkännande av läkemedel
Dokumentation: Delas in i 4 delar:
* Kemisk / farmaceutiskt kvalitet
* Preklinik: farmakologi / toxikologi, miljöriskbedömning
* Klinik: Human kinetik, effekt och säkerhet i människa
* Klinik: plan för att riskhantering (RMP)
Dessutom
* Administrativa uppgifter
* Produktresumé (Den slutgiltiga dokument - FASS text) bipacksedel, märkning på alla berörda språk
Kemisk / farmaceutiskt kvalité
Kemisk / farmaceutiskt kvalité
Reproducerbar kvalitet för substans / produkt kvalificerad i preklinik / klinik
2 huvudspår: Man utreder LM utifrån 2 delar:
1- Substans t.ex. framställning, renhet, analys, samt utsätta API för höga temp, fuktighet etc.
2- Produkt t.ex. föroreningar, formulering, tillverkning, hållbarhet
Den ska vara reproducerar och ska se likadan i varje batch och produkten ska vara kvalificerad (Den sista formuleringen av LM ska alltså användas).
Preklinik:
Preklinik: farmakologi/kinetik: Farmakologi (Verkningsmekanismer, effekter och farmakokinetik)
Preklinik försöker förutse verkningar hos människa:
* primärfarmakologi (stöd för tänkt användning): Verkningsmekanismer
* säkerhetsfarmakologi (CNS, CV, andning etc): In vivo, på försöksdjur, där man studerar effekt på CNS, CV.
2 studierna ovan ger svar på om det är hög dos och hur säker substansen är.
* farmakokinetik (ADME) / toxikokinetik: På djur, all dessa studier har ett enda mål, vilket är, vilket djurslag liknar människans PK (Det djurslag ska användas vid toxiska studier man går över till människa)
Kardiovaskulära systemet = CV
Preklinisk toxikologi:
Preklinisk toxikologi: Säkerhetsstudier på djur. Nedan speglar/gäller för en liten substans som BB sänkare, INTE på biologiska LM t.ex:
1- Upprepad toxicitet (två djurslag, ska täcka tänkt behandlingstid): Om antibiotika som ska anges till 10 dagar. Upprepade toxicitetstester är avgörande för att bedöma säkerheten hos ett läkemedel över tid, och det är viktigt att testerna täcker den förväntade behandlingstiden för att upptäcka eventuella långsiktiga negativa effekter. Om vi överväger ett antibiotikum med en behandlingsperiod på 10 dagar, skulle upprepade toxicitetstester behöva täcka denna tidsperiod för att bedöma dess eventuella toxicitet. Å andra sidan, när det gäller blodtryckssänkande läkemedel, är det viktigt att ta hänsyn till längre tidsperspektiv på grund av behandlingens natur och dess potentiella påverkan på det kardiovaskulära systemet. Eftersom dessa läkemedel påverkar hjärt-kärlsystemet, kan det vara nödvändigt med längre upprepade toxicitetstester för att identifiera eventuella långsiktiga effekter, inklusive negativa påverkningar på hjärt- och kärlhälsan.
2- Genotoxicitet (in vitro, in vivo): Genotoxicitet är förmågan hos ett ämne att skada en organismens arvsmassa (DNA) och därigenom öka risken för mutationer, cancer eller andra genetiska sjukdomar.
3- Reproduktion/embryo-fetal/peri-postnatal utveckling: Effekt på embryo och tidig graviditet på foster och peri-postnatal, som innebär efter födelsen, man ger drogen till mamma och barnet får den via kaka). Peri-postnatal avser tiden före och efter födseln, alltså den period som omfattar både graviditeten och den tidiga barndomen.
4- Karcinogenicitet (två djurslag ca. 24 mån): Karcinogenicitet är förmågan hos ett ämne att orsaka eller främja utvecklingen av cancer hos levande organismer.
5- Annat (t.ex. lokal tolerans, fototoxicitet, miljörisk): Beror på den specifika produkten. För hud LM, lokala tolereras är viktig (Gris liknar oss mest med hud LM).
Klinik
Klinik
* Kinetik
* Effekt
* Säkerhet
* Hantering av framtida troliga/möjliga biverkningar
Humankinetik:
Humankinetik: Man tittar på hur produkten absorberas, distribueras, metaboliseras och utsöndras och så. Dessa studier gör man för att man vill svara på frågor om hur LM ska tas (Med mat eller mellan måltid). Om en individ har nedsatt lever, njure? Är det till barn? Alla dessa är viktiga för produkt resuméns.
Absorption
Distribution
Metabolism
Exkretion
Krävs dosanpassningar, försiktighet i vissa populationer (ex. leverinsufficiens, barn)?
Finns interaktionsrisker med andra LM? Med föda?
Fas I – Klinisk farmakologi:
Fas I – Klinisk farmakologi: 1:a studie på människa som syftar att undersöka säkerhet
Farmakokinetik (ADME), tolerabilitet, farmakodynamik
o Ofta friska frivilliga
– EJ om ex. toxiska substanser eller vid administrering som innebär risker. T.ex Cancer LM.
o Liten grupp (vanl. män): Män för att en kvinna kan vara gravid, man vill därför inte utsätta fostret för den nya substansen.
o Oftast några kontroller
o Låg initial dos, ökas: Görs på klink eller sjukhus, man tar blodprover och man ökar dosen så småningom.
o Farmakokinetisk utvärdering
Fas II
Fas II
Patienter, dvs målgruppen för läkemedlet: Här vet vi dos spannet. Funkar det på denna sjukdom? Man väljer en populationen som har bara den sjukdom som är substansen indikation, så att patienter är så lika som möjligt. Patienter ska gärna behandlas med få antal LM.
o “Proof of concept”: Att visa att LM funkar, för att bekräfta om ett visst läkemedel har potential att vara effektivt och säkert för behandling av en specifik sjukdom eller tillstånd.
o Effekt och säkerhet
o Olika doser studeras: Man ger olika doser för att kolla om det påverkar effekten. Det är viktigt att välja att studera olika doser.
Målsättning med dos-responsstudier
Målsättning med dos-responsstudier
* Helst mer än två doser utöver placebo
o Klargöra dos-responsförhållandet
o Värdera både effektivitet och oönskade effekter
När det gäller att bestämma den optimala doseringen av ett läkemedel, är det viktigt att hitta en balans mellan terapeutisk effekt och eventuella biverkningar. Att använda en för låg dos kan resultera i otillräcklig effektivitet för att behandla sjukdomen eller tillståndet, medan en för hög dos kan öka risken för oönskade biverkningar utan att ge betydande ytterligare fördelar. Därför strävar man efter att hitta den “lagom” dosen, där man uppnår en god terapeutisk effekt med minimala biverkningar.
Om vi ha maximal är det bra, men då ökar biverkningar också, därför väljer man lagom. Att använda maximal dos av ett läkemedel kan öka dess terapeutiska effekt, men det ökar också risken för biverkningar och oönskade reaktioner. Därför är det vanligtvis inte fördelaktigt att använda den maximala dosen om det inte är absolut nödvändigt.
