Instuderingsmål Före. 16 Flashcards
11) Generika
a) De krav som generika måste uppfyllas för att godkännas av myndigheter vad gäller följande:
i) Vilka studier som det är krav på respektive inte
11) Generika
a) De krav som generika måste uppfyllas för att godkännas av myndigheter vad gäller följande:
i) Vilka studier som det är krav på respektive inte
Kvalitetskraven är de samma för ett originalläkemedel som för ett generika.
Studier av säkerhet och effekt för det verksamma ämnet behöver däremot inte upprepas.
Tex studier som visar:
- vid vilken/a sjukdomstillstånd ämnet har effekt
- vilken dosering som är lämplig
- om kan man ge läkemedlet till gravida, äldre eller barn
- vilka biverkningar det verksamma ämnet har
Inte högre nivåer av föroreningar i generika LM! De ska ändå följa riktlinjer. Men vissa delar behöver man inte göra, man behöver inte ta reda på att denna substans har effekt eller dosering, biverkningar. Inte etisk rätt att utsätta patienter för den generika LM när den ändå har effekt, och inte heller ekonomiskt fördelaktigt.
Det är varken nödvändigt eller etisk rätt att upprepa dessa försök på djur eller människa.
Generikaansökan - förkortad ansökan
Inte alla studier ska genomföras:
Inte Preklink
Inte Klinik
Studier som ska genomföras:
På Farmakokinetik studier, behöver man utföra Bryggande studier, bioekvivalensstudier.
Man måste göra studier på Farmakovigilans
Produktinfo
GMP
Kvalitet/Farmaci
Bioekvivalensstudie (BE-studie)
Syftet med en BE-studie är att upptäcka ev skillnader mellan läkemedlen.
Vanligt att 20-30 personer ingår i studien, men det kan vara upptill flera hundra försökspersoner: Det handlar om variationer mellan individer och inom en individ vid olika tillfällen.
Standardiserade förhållanden avseende mat, motion, andra läkemedel, rökning, alkohol osv
Både kvinnor och män ingår vanligtvis i studien. Vanligt vis friska frivilliga.
Finns olika studieupplägg. Hänsyn behöver tas till halveringstid, variabilitet och eventuell samtidig medicinering för att minska biverkningar eller behov av att trappa upp dosen.
Vanligast att försökspersonerna får båda de läkemedel som ska jämföras dvs generika och original vid två olika tillfällen - Crossover studie. Läkemedlen ges i randomiserad/slumpvis ordning.
Studier vid fasta är vanligast, men i vissa fall görs också/alternativt studier vid samtidigt födointag. Men ibland kan det bli biverkning om LM tas vid fasta.
Biopharmaceutics Classification System
BCS Biowaiver möjlig för klass 1 och klass 3 (substanser med hög löslighet)
BCS biowaiver:
In vitro upplösningsstudier kan ersätta in vivo BE-studie.
o Substans med hög löslighet, känd absorption och brett terapeutiskt fönster.
o Produkten ska vara en oral IR beredning (tablett) med systemisk effekt.
Inte BE-studien för APIs om de är högt lösliga, indelas i klasser:
Klass 2 och 4 —> är inte waiver. Klass 2 och 4 mindre lösliga substanser.
Klass 1 och 3 kan man utföra en biowaiver
iii) Vilka skillnader som får förekomma mellan generika och referensläkemedel
iii) Vilka skillnader som får förekomma mellan generika och referensläkemedel
Med en bioekvivalensstudie undersöker man om det finns skillnader mellan två läkemedel. Olika hjälpämnen och olika tillverkningsprocess kan påverka hur snabbt och hur mycket av den aktiva substansen som tas upp i blodet.
Man jämför 2 beredningar, man vill titta på hur de skiljer sig och hur snabbat API kommer till blodet och hur mycket tas upp.
En tablett måste sönderfallas —> Upplösas —> Absorberas
När den aktiva substansen väl nått blodbanan verkar den på samma sätt, oavsett på vilket sätt den kommit in i kroppen
Effekt och säkerhet hos ett läkemedel är direkt kopplat till vilken mängd av det verksamma ämnet som tas upp av kroppen och med vilken hastighet.
Lika upptag ger samma effekt och säkerhet
Är likvärdiga läkemedel lika effektiva?
Så, de skillnader som accepteras ligger inom gränserna för vad som anses vara normal variation i plasmakoncentration och förväntas inte leda till någon kliniskt relevant skillnad i effekt och säkerhet.
Vid bristande effekt eller oönskad effekt, dubblerar eller halverar man ofta dosen. 500 mg till 1000 mg dvs en förändring med 100%
Oftast samma dosering av ett LM för alla, det påverkar hur vi lever.
Det måste finnas tolerans nivåer, ibland står det specialiseras med föda eller ej.
Generella krav – Produkter med BCS klass 1 substanser
Substansen
* Ska ha hög löslighet och hög permemabilitet, absolut biotillgängliget ≥85%
Produkten
* Tillåtet med kvalitativa och kvantitativa skillnader i hjälpämnen dvs olika hjälpämnen och i olika mängder
* Undantag: Hjälpämnen som kan påverka absorptionen får inte skilja mer än 10% i mängd.
* Jämförbara dissolution/upplösningskurvor: >85% inom 30 minuter
b) Förståelse för varför hjälpmedel kan skilja sig mellan referensläkemedel och generika
b) Förståelse för varför hjälpmedel kan skilja sig mellan referensläkemedel och generika
Vad är generika ?
Ett generikaföretag utvecklar sin egen produkt, med originalprodukten som utgångspunkt.
Med samma aktiva substans, i samma mängd och med samma beredningsform som originalprodukten.
Hjälpämnen och tillverkningsprocess väljs så att generika ges motsvarande egenskaper som originalprodukten dvs med målet att generika och originalprodukt är terapeutiskt ekvivalenta / bioekvivalenta.
Utifrån hjälpämnen kan ett generikaföretag klura ut vilken tillverkningsmetod original företaget har använt sig av, för att komma så nära som möjligt till det originala.
Egenskaper hos generika LM ska likna original LM men kan använda andra hjälpämnen och tillverkningsmetoder.
Läkemedel = verksamt ämne + hjälpämnen
Hjälpämnen har ingen egen farmakologisk effekt men behövs för att läkemedlet ska kunna formuleras till avsedd beredningsform med önskvärda egenskaper.
Exempel:
- styra hur snabbt eller var någonstans ett verksamt ämne ska frisläppas i kroppen
- lämpligt pH på en lösning
- får att få en lämplig storlek på en tablett: Med laktos för att göra tabletten stor för att hantera lätt.
- färg för att ge ett tilltalande utseende, för att identifiera och särskilja
- ”bruset” i en brustablett
- en kräm som är ”bärare” av det verksamma ämnet
- smak (dölja eller tillsätta)
Ett företag som tillverkar generika får välja andra hjälpämnen än de som ingår i originalprodukten.
Även om hjälpämnen inte är farmakologiskt aktiva så påverkar hjälpämnen formuleringens tex tablettens eller injketionslösningens egenskaper.
Hjälpämnen: Helt inaktiva, påverkar frisättnings hastighet, pH, fyllnadsmedel.
c) Varför valet av hjälpämnen är viktigt vid utveckling av generika
c) Varför valet av hjälpämnen är viktigt vid utveckling av generika
Generella krav – Produkter med BCS klass 3 substanser
Substansen
* Hög löslighet och begränsad absorption (absolut biotillgänglighet <85%). Hög löslighet med låg permeabilitet.
Produkt
* Kvalitativa lika dvs samma hjälpämnen, och kvantitativa liknande dvs inte krav på exakt samma mängder. Finns beskrivet i riktlinje vad som är tillåtet baserat på typ av hjälpämne.
Inte lika hög absorptions nivå för klass 3 substanser, därför finns det krav på hjälpämnen.
Hjälpämnen som kan påverka absorptionen får inte skilja mer än 10% i mängd.
Mycket snabb dissolution/upplösning: ≥85% inom 15 minuter
Eventuell terapeutisk risk ska alltid värderas för klass 3
o För en oral lösning behövs normalt ingen BE-studie om kompositionerna är jämförbara. Men om produkten innehåller hjälpämnen som kan påverka transporten genom mag-tarmkanalen (sorbitol, mannitol), absorptionen (transportproteiner), lösligheten in vivo eller substansens stabilitet in vivo krävs en BE studie. Sorbitol är laxerande och leda till lägre upptag. När sorbitol konsumeras i stora mängder kan det fungera som ett osmotiskt laxeringsmedel. Det betyder att sorbitol drar till sig vatten till tarmarna, vilket ökar mängden avföring och underlättar tarmrörelserna.
Olika krav på studier för olika beredningsformer
Parenterala lösningar
o Generellt behövs inga BE-studier: 100% F, därför ingen BE behövs så länge hjälpämnen inte påverkar F.
o För liposom-, micell- och emulsionsberedningar krävs BE-studie, men avsteg kan accepteras under vissa förutsättningar. För liposom påverkas tiden med fördröjning eller så.
Produkter med lokal effekt: BE säger ingenting, Man kollar på andra sätt, att koncentrationerna är lika och man gör terapeutisk studie.
o Biowaiver kan accepteras för lösningar (ögondroppar, nässpray, kutan lösning) under förutsättning att test och referens innehåller samma aktiva substans i samma koncentration. Mindre skillnader i hjälpämnen kan accepteras, men ska motiveras utifrån terapeutisk ekvivalens.
e) Vad en bioekvivalens-studie är
e) Vad en bioekvivalens-studie är
Bioekvivalensstudie (BE-studie)
Bioekvivalens är ett vedertaget koncept för att jämföra läkemedelsformuleringar.
Används under utvecklingen av alla läkemedel, både originalläkemedel och generika.
Används också för nya beredningsformer eller vid ändringar av godkända läkemedel.
Bioekvivalensstudier sker under hela LM utvecklingen och även om man kommer på en annan beredningsform för att jämföra måste man göra BE-studier.
f) Vad som menas med en bryggande studie
f) Vad som menas med en bryggande studie
2- Farmakokinetik: Doseringsrekommendationer (djurstudier, human- samt in vitro studier). Dos, upptag, fördelning, nedbrytning och utsöndring. Speciella populationer (njursjuka, leversjuka, äldre, kvinnor/män, barn…) Bryggande studier/bioekvivalensstudie
På Farmakokinetik studier, behöver man utföra Bryggande studier, bioekvivalensstudier.
g) Vad det innebär att ett generika-företag får en waiver
g) Vad det innebär att ett generika-företag får en waiver
Vad är en ”waiver”?
Waiver kan översättas med ”avstå” eller ”hoppa över”
Man kan t.ex. under vissa förutsättningar ersätta en in vivo studie och istället göra en in vitro upplösningsstudie.
Man säger att man waivar en studie.
Generika: IR (immediate release) filmdragerad tablett med flera styrkor 25 mg, 50 mg och 100 mg:
Bioekvivalensstudie (BE) utförs vanligtvis på en, högsta, styrkan, 100 mg.
Upplösningsstudie: Waiver för övriga styrkor, 25 och 50 mg.
Produkt där godkännande baserats på en komplett ansökan, ett originalläkemedel.
Upplösningsstudie med testbatch (generika) 100 mg och referensbatchen (original) använda i BE studien.
Villkor för waiver för ytterligare styrkor:
-Samma tillverkare och tillv. process
-Samma kvalitativa komposition
- Samma ratio mellan aktiv och hjälpämnen mellan styrkorna
- Linjär kinetik för substansen
-Jämförbara upplösningsprofiler mellan alla ansökta styrkor (generika)
Produktspecifikationen för upplösning och utveckling av QC metoden upplösning baseras på upplösningsdata från batchen som visats bioekvivalent med originalprodukten.
Om ett företag utvecklar generika till en IR tablett och ansöker om flera styrkor, gör man en enda BE studie på högsta dosen, om det visar BE med samma tillverkningsprocess och samma hjälpämnen och samma ration av och kinetiken är linjer kan man se att testat 25, 50 in vitro.
i) Vilken svensk myndighet som bedömer utbytbarhet för generika-läkemedel
i) Vilken svensk myndighet som bedömer utbytbarhet för generika-läkemedel
Läkemedelsverkets bedömning av utbytbarhet
Likvärdiga, utbytbara, läkemedel ska uppfylla ett antal grundläggande krav:
Samma verksamma ämne/n
Samma beredningsform tex tablett/kapsel eller kräm
Samma styrka, innehålla samma mängd verksamt ämne
Medicinskt jämförbara/likvärdiga (bioekvivalenta / terapeutiskt ekvivalenta)
Läkemedelsverkets bedömning av utbytbarhet
Enskild bedömning för varje läkemedel, generika är inte per definition utbytbara. Publicerar en lista som vilka är utbytesbara.
