Farmakopedagen

Question 1

Europafarmakopén

Answer 1

Europafarmakopén

• Internationell kvalitetsstandard för läkemedelsvärlden
• Sätts i kraft av Europarådet: Måste därför följas.
• Måste följas av ett stort antal länder i Europa
• Gemensamt normativt arbete: Lagtext och bindande normer.
• Användarna deltar i arbetet med att ta fram kvalitetskrav

Question 2

Varför Europafarmakopén finns

Answer 2

Varför Europafarmakopén finns

• Alla behöver läkemedel
• De som tillverkar, säljer globalt: Angeläget med LM kvalité.
• Underlättar om alla länder ställer samma krav
• En global farmakopé vore kanske det bästa: Ideala är att ha en världs farmakopé.
• Vi är inte där än – men vi har gemensam standard i Europa i Europafarmakopén

Question 3

Legalitet

Answer 3

Legalitet

Konventionen för utarbetande av en Europeisk farmakopé: Konventionen gör att alla som har skrivit på det måste se till att hjälpa fram och göra det lag bindande i landet.
Tillägg till konventionen 1994 inför EU:s medlemskap: 1994 gick Sverige i EU.
EU: I Sverige EU farmakopé är lagbindande genom svenska föreskrifter, inom hälsa-sjukvård sektor. EU farmakopé gäller i Sverige

Question 4

Medlemmar och observatörer

Answer 4

Medlemmar och observatörer

• 40 medlemmar
  o 39 länder: 39 Länder + EU skrev på konventionen för utarbetande av en Europeisk farmakopé
  o EU
• 33 observatörer: Vissa länder är inte bindande att följa konventionen farmakopé ändå är de observatörer.
  o 31 Länder
  o Taiwan FDA
  o WHO

Question 5

Medlemmar och observatörer

Answer 5

Medlemmar och observatörer

Medlemmar
* Medlemmar i Europarådet
* Skrivit under Europafarmakopékonventionen
* Rätt att delta i Europafarmakopékommisionen
* Får ta beslut

Observatörer
* Behöver inte vara medlem i Europarådet
* Har inte skrivit under konventionen
* Rätt att delta i Europafarmakopékommissionen
* Får inte ta beslut

Question 6

Kort historik

Answer 6

Kort historik
Farmakopé – från grekiska ”pharmacopoeia”, fritt översatt till ”tillverka läkemedel”

Farmakopéer har funnits länge

I Sverige har vi tex. haft:
1686 Stockholmsfarmakopén (Pharmacopoeija Holmiensis): En farmakopé är inget nytt, då den har varit en Stockholmsfarmakopén år 1686.
1775 Pharmacopoea Svecica (Latin): Var på latin, precis som Stockholmsfarmakopén.
1901 Svenska farmakopén (Svenska)
1964 Nordiska farmakopén: Var gemensam för nordiska länder.

Question 7

Nuvarande farmakopé i Sverige

Answer 7

Nuvarande farmakopé i Sverige
Den farmakopé som gäller i Sverige idag är Europafarmakopén.
Sverige skrev på konventionen 1975.
1 januari 1978 trädde Europafarmakopén i kraft
Den ersatte då den Nordiska farmakopén

Inget farmakopé på svenska nu.

Question 8

Vad innehåller Europafarmakopén?

Answer 8

Vad innehåller Europafarmakopén?
EU farmakopé är blivit tjockare med olika texter indelade i 17 olika avsnitt.

Question 9

Europafarmakopén, innehåll

Answer 9

Europafarmakopén, innehåll

Generella monografier
Specifika monografier för aktiva substanser: API och hjälpämnen även LM produkter, men LM produkter är få jämfört med för substans. Vi har mer substans- än produkt farmakopé.
Numera även produktmonografier
Generella texter: Beskrivning av kemikalier och reagens.
Monografier är alltid bindande att följa: Monografierna är den bindande lagbindande texten.
Övriga texter är bindande om det finns en hänvisning från en monografi

Question 10

Generella texter

Answer 10

Generella texter

De finns för att:
Undvika upprepningar av beskrivningar (tex. för standardmetoder) —> Methods of Analysis: Istället kan referenser göras till de generella texterna när en standardmetod behövs för att utföra ett test eller en analys.

Erbjuda beskrivningar av standardmetoder som kan användas även när det inte finns en specifik monografi —> Materials for Containers and Containers: Detta gör det möjligt för användare att tillämpa väldefinierade och validerade metoder för att bedöma kvaliteten på läkemedelsprodukter även när de inte är explicit täckta av individuella monografier.

Ange generella krav —> Reagents: Utöver standardmetoder för analys kan farmakopén också innehålla generella krav för olika aspekter av läkemedelsprodukter, såsom renhet, identitet, kvalitet och säkerhet. Dessa generella krav ger riktlinjer och standarder som måste uppfyllas av alla läkemedelsprodukter för att säkerställa deras kvalitet och säkerhet.

Question 11

Generella monografier
Övergripande monografier:

Answer 11

Generella monografier
Övergripande monografier: Generella monografier är övergripande eller “paraply” monografier, gäller för en substans eller produkt.
De gäller för en viss kategori av substanser/produkter.

Exempel:

• Substances for pharmaceutical use
• Pharmaceutical preparations
  De 2 ovan ex är viktigaste general monografier, då de täcker största del av innehållet.
• Dosage forms monographs
• m.fl

Question 12

Specifika monografier
De finns

Answer 12

Specifika monografier
De finns för specifika substanser – en aktiv substans eller ett hjälpämne.

De finns även för produkter som innehåller en specifik aktiv substans.

Monografier innehåller kvalitetskrav och tester för bl. a.
Identitet: Handlar om att kunna verifiera att det står på innehållet finns i produkten.
Renhet: Föroreningar
Halt

Exempel
Paracetamol
Human insulin
Sitagliptin Tablets

Question 13

Europafarmakopéns dokumentstruktur
Klassisk pyramid:

Answer 13

Europafarmakopéns dokumentstruktur
Klassisk pyramid: Generella monografier: Första kapitel, förklarar hur farmakopé fungerar. “Paraply” monografi. Generella monografier är övergripande krav.

Om det inte finns en specifik monografi för en substans eller produkten, kan man basera sina antaganden på generella monografier istället.

Pyramid - mer detaljer nedåt: I boken:
General notices —> Generella monografier —> Specifika monografier

Men i internet versionen blir det som matris och kors hänvisningar, matris - korshänvisningar mellan texterna

Question 14

Hur används
Europafarmakopén?
Vilka tillämpar den?

Användare

Answer 14

Hur används
Europafarmakopén?
Vilka tillämpar den?

Användare

• Företag: Som tillverkare av produkt
  o tillverkare av substanser som ska användas i läkemedelsprodukter
  o tillverkare av läkemedelsprodukter
  o kontraktslaboratorier
• Regulatoriska myndigheter: Som godkänner
  o Godkännande av läkemedel för försäljning
• Tillsynsmyndigheter: Tillsyn som kontroller och inspekterar när något redan finns på marknaden:
  o Inspektion
  o Kontrollaboratorier

Question 15

Användare, Företag

Answer 15

Användare, Företag

En ansökan om godkännande förenklas av att
* Generella krav för aktiva substanser finns i Substances for pharmaceutical use

• Specifika krav finns i en substansmonografi
  o Analysmetoderna är redan validerade
  o Föroreningarna kvalificerade
  o Räcker att hänvisa till monografin
  o Behöver inte ta fram och validera egna metoder: Företag behöver inte ha sina egna metoder, dock ska de hänvisa till monografier.
  o Kan behöva komplettera med tester och gränser för det som inte täcks av monografin

Question 16

Användare, Företag

Answer 16

Användare, Företag

• Europafarmakopén innehåller kapitel med krav för
  o Kvalificering av analysutrustning: Att utrustningen är tillräckligt bra.
  o Utförande av analysmetoder
  o Kvalitetskrav för reagens
• Substanstillverkare kan också ansöka om ett certifikat (CEP) från Europafarmakopén att en substans uppfyller farmakopémonografin.

Certifikat: att de skickar dossen och om den uppfyller alla krav, får de certifikat, när denna substans används i en produkt kan man hänvisa till certifikat, man behöver inte utreda igen.

När ett CEP har utfärdats av Europafarmakopén bekräftas det att den aktuella substansen har genomgått en omfattande bedömning och godkänts enligt farmakopéstandarderna. Detta certifikat kan sedan användas av läkemedelstillverkare när de ansöker om godkännande för sina färdiga läkemedelsprodukter, vilket underlättar registreringsprocessen och minskar behovet av ytterligare tester och utvärderingar av substansen.

• Certifikaten accepteras av medlemsländerna men även av flera länder utanför Europa.

Question 17

Användare, Regulatoriska myndigheter

Answer 17

Användare, Regulatoriska myndigheter

Utredningar av ansökningar förenklas
* Generella krav finns i de övergripande monografierna (generella monografierna)
* Kraven är redan fastlagda i de enskilda monografierna. Bara avvikelser behöver utredas.

• Om det finns ett certifikat.
  o Substansen är redan är utredd
  o Ingen egen utredning behövs

Question 18

Användare, Tillsynsmyndigheter:

Answer 18

Användare, Tillsynsmyndigheter: När produkten finns på marknaden men att den inspekteras av inspektörer och marknadslabb.

Europafarmakopén är en kvalitetsstandard med fastställda krav.
o Underlag vid inspektioner
o Metoderna och monografierna tillämpas av kontrollaboratorier i deras analyser.

Kontrollaboratorier ska på samma sätt som kontraktslaboratorier, marknadskontroll behöver också följa dessa krav för analysmetoder:
o Kvalificering av analysutrustning
o Utförande av analysmetoder
o Kvalitet på reagens

Question 19

Hur tar man fram Europafarmakopén?

Answer 19

Hur tar man fram Europafarmakopén?

Den Europeiska organisationen: Stor apparat där många är inblandande:

Europarådet Direktorat för Demokrati ”DGII”: Övergripande ansvar. Tar fram resolutionerna som sätter Europafarmakopén i kraft. EU rådet står bakom farmakopén.

Under den kommer:

1- Europafarmakopé kommissionen: Delegater från medlemsländerna. Fattar beslut om Europafarmakopéns publicering och arbetsprogram. Behöver stöd på nationell nivå, därför har man nationella farmakopémyndigheter.

2- EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines & HealtHCare): European Pharmacopoeia Department. Koordinerar och verkställer.

Under det kommer:

1- Nationella farmakopémyndigheter: Nationella beslut. Stöd till nationell delegation
2- Expert- och arbetsgrupper: Tar fram texter och analysmetoder. Experter från medlemsländerna. Expert och arbetsgrupper som tar fram texter, analysmetoder osv.
3- Nationella laboratorier: Stöd till experterna

Skillnad mellan EMA och EDQM:
EMA är EU:s myndigheter
EDQM: Under EU rådet, jobbar med olika frågor, brett inom EU.

Question 20

Den svenska organisationen

Answer 20

Den svenska organisationen

Utrikesdepartementet: Ansvarigt departement i och med att farmakopén ligger under Europarådet.

Socialdepartementet: Har fått ansvaret i Sverige av UD eftersom läkemedelsfrågor hör hit.
Under det kommer:

Läkemedelsverket: Svenska delegationen. Nationell farmakopémyndighet
Under det kommer:

Svenska farmakopékommittén: Rådgivande kommitté. Består av svenska experter I europafarmakopéns grupper

Question 21

Procedur för nya texter och revisioner

Answer 21

Procedur för nya texter och revisioner

Förslag via den nationella myndigheter —> Europafarmakopé kommissionen beslutar —> Prioriterar och fördelar till lämplig grupp —> Expertgrupp utarbetar —> Förslag på remiss i Pharmeuropa —> Kommissionen beslutar om publicering —> Publiceras 6 månader innan den träder i kraft

Procedurerna för att införa nya texter och genomföra revisioner i Europafarmakopén är välstrukturerade och involverar flera steg för att säkerställa kvaliteten och relevansen hos de publicerade texterna:

Förslag till nya texter eller revisioner inlämnas av de nationella farmakopémyndigheterna.

Europafarmakopékommissionen beslutar att anta förslaget och initiera processen för att utveckla eller revidera den aktuella texten.

Därefter prioriterar kommissionen förslaget och tilldelar det till en lämplig expert- eller arbetsgrupp för utarbetande eller revidering.

Den utsedda expertgruppen arbetar sedan med att utarbeta den föreslagna texten eller revisionen baserat på de angivna kraven och riktlinjerna.

Det färdiga förslaget skickas sedan ut på remiss i Pharmeuropa, den officiella tidningen för Europafarmakopén, för granskning och kommentarer från intressenter och andra berörda parter.

Efter att ha granskat de mottagna kommentarerna beslutar Europafarmakopékommissionen om att anta eller ändra förslaget baserat på insamlad feedback.

Den antagna texten publiceras slutligen i den officiella tidningen för Europafarmakopén minst sex månader innan det planerade datumet för ikraftträdande för att ge tillräckligt med tid för implementering och anpassning.

Question 22

Använda Europafarmakopén
Immediate-Release (IR) tablett

Answer 22

Använda Europafarmakopén
Immediate-Release (IR) tablett
Test för frisättning
För en IR tablett utförs en frisättningstest på tabletten.
Vilka krav finns?

Question 23

Vilka ställer krav?

Answer 23

Vilka ställer krav?
1- Myndigheter
2- Riktlinjer – både nationella och internationella.
3- Europafarmakopén
Här tas bara Europafarmakopéns krav upp

Question 24

Vad ställer Europafarmakopén krav på?

Answer 24

Vad ställer Europafarmakopén krav på?
* Läkemedelsprodukter
* Beredningsformer: Vilket i detta fall är IR.
* Enskilda komponenter
o Aktiv substans
o Hjälpämnen

Question 25

Vad gäller för en immediate-release (IR) tablett?

Answer 25

Vad gäller för en immediate-release (IR) tablett?

• Kallades tidigare Conventional-release
• Från och med 1 januari 2023 har det ersatts med immediate-release.

Avsnitt 7 Dosage forms
* Avsnittet innehåller 30 generella monografier
* En av dem är Tablets (0478)

Specifik produktmonografi om det finns en

Question 26

Vad gäller för frisättning (dissolution) enligt Tablets (0478)

Answer 26

Vad gäller för frisättning (dissolution) enligt Tablets (0478)

Upplösning. Om inte annat motiverat och auktoriserat utförs en lämplig test, till exempel en av testerna beskrivna i allmänna kapitel 2.9.3. Upplösningstest för fasta doseringsformer.

För tabletter: Det ska finnas en test för frisättningen som är bindande att följa.

Question 27

2.9.3. Dissolution test for solid dosage forms

Answer 27

2.9.3. Dissolution test for solid dosage forms

FÖRFARANDE

Immediate-release solid dosage forms

Upplösningsmedium. Ett lämpligt upplösningsmedium används.

Volymen som anges avser mätningar som görs mellan 20 °C och 25 °C.

Om upplösningsmediet är en buffrad lösning, justera lösningen så att dess pH ligger inom 0,05 enheter från det specificerade pH-värdet.

Upplösta gaser kan orsaka bubblor att bildas, vilket kan påverka resultatet av testet. I sådana fall måste upplösta gaser avlägsnas innan testningen.

Tid. Om en enda tidsangivelse ges kan testet avslutas på kortare tid om kravet på minsta upplösta mängd uppfylls. Prover ska endast tas ut vid angivna tidpunkter, med en tolerans på ± 2 procent.

TOLKNING

Immediate-release solid dosage forms

Om inte annat anges uppfylls kraven om mängderna aktiv substans som lösts från de testade doseringsenheterna överensstämmer med Tabell 2.9.3.-1. Fortsätt testningen genom de 3 nivåerna om resultaten överensstämmer vid antingen S1 eller S2.

Mängden Q är den specificerade mängden löst aktiv substans, uttryckt som en procentandel av den märkta halten; de 5 procent, 15 procent och 25 procent värdena i tabellen är procentandelar av den märkta halten så att dessa värden och Q är i samma termer.

Mängd API som frisätts: Ska följa kraven på tabell:

6 för krav S1
6 för krav S2
12 för krav S3
Kostsamt att göra många analyser. Acceptens kriterier ska visa det som ska visas redan på första nivå.
Om den ändå inte uppfyller S3 är det kört.

Eftersom det är kostsamt att utföra många analyser, bör acceptanskriterierna vara utformade så att de visar uppfyllelse redan på första nivån. Detta innebär att om kraven uppfylls vid S1-nivån, behöver inte ytterligare tester utföras vid S2 eller S3-nivån. Detta hjälper till att minska antalet analyser som behöver utföras och därmed kostnaderna för testningen

Question 28

Utveckla frisättningsmetod

Answer 28

Utveckla frisättningsmetod

Förutsättningarna - vad är syftet med testet för just den här produkten?

Identifiera om huvudsyftet med testet är att vara kvalitetsindikerande eller att visa likhet med en annan produkt. Detta kommer att vägleda utvecklingen av metoden och dess utformning.

• Kvalitetsindikerande (diskriminerande förmåga, sålla bort misslyckad tillverkning): Om syftet med testet är att vara kvalitetsindikerande, fokusera på att utveckla en metod som har en hög diskriminerande förmåga. Detta innebär att metoden ska kunna särskilja mellan olika tillverkningspartier och identifiera eventuella avvikelser från produktens specifikationer. Det kan inkludera val av lämpliga testparametrar och krav på frisättning som kan indikera produktens kvalitet och prestanda.

och/eller

• Visa likhet med en annan produkt (tex referensprodukt vid en ansökan om markanadstillstånd): Om syftet med testet är att visa likhet med en annan produkt, bör metoden utformas för att kunna jämföra frisättningen av aktiv substans eller andra relevanta komponenter mellan den aktuella produkten och referensprodukten. Detta kan innebära att välja en lämplig testapparat, testvillkor och analytiska metoder för att säkerställa att resultaten är jämförbara och att produkterna är likvärdiga.

—> Ta fram en lämplig metod

När man vet förutsättningar —> Lämplig metod

Question 29

Lämpligt frisättnings metod

Answer 29

Lämpligt frisättnings metod
Sist i 2.9.3 Dissolution test for solid dosage forms står
Recommendations on dissolution testing are given in general chapter 5.17.1.

Question 30

5.17.1. Recommendations on dissolution testing

Answer 30

5.17.1. Recommendations on dissolution testing

Är inte en bindande text: Bara rekommendationer, inte bindande.
* Ger information om test för frisättning
* Råd och rekommendationer för frisättningsmedium
* Vägledning i att uttrycka gränser/acceptanskriterier för orala beredningsformer: Ger vägledning för att sätta sina acceptans kritiker.
* Beskriver generellt accepterade parametrar inom frisättning.

Exempel:
Immediate-release dosage forms

In most cases….the acceptance criteria at level S1 are that at least 80 per cent of the active substance is released within a specified time, typically 45 min or less. This corresponds to a Q value of 75 per cent…

I allra flesta fall, minst 80%, alltså sämre än 80% får det inte vara.

Question 31

Utrustning för frisättning:

Answer 31

Utrustning för frisättning: EU farmakopé har krav på utrustning:
Det finns fyra varianter av utrustning beskrivna i 2.9.3: Fyra olika utrustningar att välja mellan:
* Apparatus 1 (Basket apparatus).
* Apparatus 2 (Paddle apparatus).
* Apparatus 3 (Reciprocating cylinder).
* Apparatus 4 (Flow-through cell). 2.9.3 talar om hur de ska se ut
* I beskrivande text
* I ritningar med dimensioner angivna
Alltså båda i text form och som ritningar, samt krav på att testa sin utrustning för att få den godkänd.

Question 32

Kvalificera utrustning för frisättning (2.9.3)

Answer 32

Kvalificera utrustning för frisättning (2.9.3)

Apparatens lämplighet.
Ska överensstämma med dimensioner och toleranser för apparaten enligt angivna specifikationer. Kritiska testparametrar som måste övervakas regelbundet under användning inkluderar:

volym och temperatur för upplösningsmediet, rotationshastighet (Apparat 1 och 2)

doppningshastighet (Apparat 3)

flödeshastighet för medium (Apparat 4).

Determine the acceptable performance of the dissolution test assembly periodically. Hur och hur ofta man ska utföra kvalificeringen för att uppfylla kraven anges inte i Europafarmakopén.