Hjernen : Parkinsons Flashcards
Hva er nevrodegenerative sykdommer ?
-Progressivitet tapt av nevroner pga feil foldet proteiner som endrer 3D struktur.
native protein –misfolded proteins–olgiomers–fibrils
- fibrils ekstra cellulær aggregate gir opphav Alzheimers
- fibrils - Intracytoplasmatisk inclusion gir ophav parkinsons
Parkinsons sykdom
- Nigra striatal dopaminerege bane som rammes
- Oppphav fra substansia nigra som sender synapse soner i straitum
- Dopamin som N.T og deltar i motorisk aktivitet
- Dopamin N.T i mesolimbiske bane, mesokortikal bane ( emosjoner)
- Dopamin N.T i hypotalamus og hypofyse (endokrin kontrol)
- I parkinsons dør dopaminerge nevroner i Nigra striatale ( motoriske syptomer)
- Rigiditet
- tremor
- bradykinesi ( treg bevegelser)
- akinesi ( nedsatt bevegelsesevne)
- Posturale endring
- andre symptomer depresjon, demens , sovn forstyrrelser, og smerter
Etiologi
- idopatisk ( ukjent årsak), økt sannsynlighet med alder
- Yngre pasienter - genetisk årsak, kanskje samspill med miljø
- oksidativ stress, mitokondrie hemmes, radikaler skader cellene
- MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) induserer parkinsons
- Legemidler indusert eks antipsykotika, dopamin antagonister
- Infeksjoner , traumer, tumor kanskje
Nevrotoksisitet
- hvorfor det oppstår er ikke helt klart enda
- celletap oppstår i flere år før den merkes på kroppen. Ved diagnose opptil 50% av dopaminerge nevroner er døde ( substansia nigra)
- Både apoptose (programert celledød) og nekrose ( pga faktorer utenfor cellen)
- Mitokondriell dysfunksjon , oksidativt stress, oksygen radikaler
- Genetisk komponent - Lewy bodies
- alfa- synuclein( protein som deltar i vesikkel) utfelling i nevroner bidrar til nevrotoksisistet
- Mutasjon i parkin ( protein). En ligase enzym som katalyserer binding av to store molekyler
Legemidler ved Parkinsons
Dopaminerge medikamenter
- Erstatter dopamin - Levodopa
- Etterligner dopamin - Dopaminagonister
- Hemmer nedbrytning - Selegilin, Entakapon ++
Antikolinerge medikamenter
-Biperiden
*Tanken er at dopamin hemmer kolinerge nevroner i det motoriske appartet. Tap av dopamin gir dominans av AcH
Levodopa
- forløper til dopamin ( L-Dopa)
- Gis sammen med dekarboksylase ( enzym hemmer) fordi det inaktiveres raskt i tarmen av MAO til dopamin perifert ( 1 % til CNS uten MAO hemmer)
- Perifere bivirkninger , stimulerer brekningssenter, blodtrykksfall og kvalme
- MAO hemmere ( Benzerazid, karbidopa)
- I CNS L-DOPA tas opp av dopaminerge nervoner og omdannes til dopamin og lagres
- Bra resultater i begynnelsen men etter noen år terapeutisk vinduet snevrer seg inn pga mindre lagringskapasitet av dopamin i CNS pga færre dopaminerge nevroner. Da må L-DOPA gis i mindre doser eller som depot. Eventuelt kombinsajon med andre legemidler
Hva er bivirkningene ?
L-DOPA påvirker de tre dopaminerge baner i hjernen
- Nigra striatal, mesolimbisk, mesokortikal
Akutte :
-Kvalme, oppkast, hypotensjon ( perifere bivirkninger)
- Psykose, forvirring, desorientering, mareritt ( mesolimbiske, mesokortikal)
- Forstyrrelse av søvn, bitter smak i munnen, misfarging av urin og svette, seksuell avhengighet, spill avhengighet, og tvangstanker
Langtids:
-Knyttet til motoriken dyskinesi ( ukontrolert bevegelse, pga for mye dopamin)
MAO-Hemmere
- MAO i nerveterminalen ( mitokondreil enzym) ( MAO-B)
- Hemmer nedbrytning ava dopamin, lite effektiv alene brukes i kombinasjon med L DOPA
- Selegilin, Rasagilin - irreversible hemmere av MAO-B
- Safinamid - reversible
Seleglin kan ha en viss nevroprotektivt effekt. Ved å hemme MAO-B hemmes produksjon av reaktive oksygen radikaler og dermed bremses sykdommens utvikling litt ( ikke konkret)
-Interaksjoner - OBS! på MAO-A hemmere som brukes mot depresjon eller andre legemidler som øker katekolaminene. ( NA,5HT,DA)
MAO-Hemmere
- MAO i nerveterminalen ( mitokondreil enzym) ( MAO-B)
- Hemmer nedbrytning ava dopamin, lite effektiv alene brukes i kombinasjon med L DOPA
- Selegilin, Rasagilin - irreversible hemmere av MAO-B
- Safinamid - reversible
Seleglin kan ha en viss nevroprotektivt effekt. Ved å hemme MAO-B hemmes produksjon av reaktive oksygen radikaler og dermed bremses sykdommens utvikling litt ( ikke konkret)
-Interaksjoner - OBS! på MAO-A hemmere som brukes mot depresjon eller andre legemidler som øker katekolaminene. ( NA, 5HT, DA)
COMT-Hemmere
COMT-hemmere:
- Reduserer metabolisme av levodopa
- Kombinasjonsbehandling til pasienter som ikke kan stabiliseres med standard behandling
- Mange bivirkninger ( kan farge svette gul/oransje)
- Entakapon (Comtess®)
- Stalevo® – kombinasjon av levodopa og entakapon
Interaksjoner :
- MAO-Hemmere
- Legemidlere som øker katekolaminer eks TCA
Behandling av Parkinsons
- L DOPA første valg
- til yngre pasienter kan dopamin agonister brukes hvis det ønskes å utsette bruk av L-Dopa
- etterhvert L DOPA + andre legemidler, en/flere ( MAO-B/COMT hemmere, dopamin agonister)
overtid endre medikamentell strategi :
- formulering eks depot
- kombinasjonene
- doseringsintervaler
