Doença de Parkinson Flashcards
Sd Parkinsoniana
Bradicinesia + 1 dos seguintes: tremor de repouso ou rigidez
Bradicinesia
= lentificação global para as atividades, geralmente amplitude dos movimentos é a mais acometida, ver MMII (toe = mais sensivel/heel tapping)
- hipersalivação = drooling (dim deglutição)
- hipofonia e hipomimia facial (face em máscara)
- perda do balanço passivo
- bradifrenia = pensamento
- escrita micrográfica, não tremulante, espiral pequena
- sinal do Rolex = “ freezing of time”
Tremor Parkinsoniano
- tremor de repouso com componente postural
- em contar de moedas, pill rolling (prono-supinação +)
- re emergente (melhora na postura e depois piora novamente) e assimétrico
- média freq (4-7 Hz) e média amplitude
- generalizado (acomete mento e língua) sem acometer cabeça e voz
- combinado com outros sintomas
- idade > 40-50 anos
- piora com distração, marcha e estresse
- melhora com levodopa
- forma tremulante = mais frequente, geralmente em pacientes mais idosos
Rigidez ou Hipertonia Plástica
- fisiopatologia: órgão tendinosos de Golgi -> percebe tensão mm -> relaxa agonista e contrai antagonista sucessivamente
- em cano de chumbo = resistência não varia durante todo o movimento mesmo com alterações de velocidade e amplitude
- não acomete seletivamente grupos mm específicos (como na espasticidade)
- sinal da roda denteada = tremor superposto à hipertonia
- ombro congelado, lombalgia baixa
- acomete também pescoço e tronco
- manobra de Nokia Froment = distração e sinérgica na hipertonia plástica
- se axial muito pior que apendicular -> AMS/PSP?
- graduação: rigidez somente com Nokia, rigidez que piora com Nokia, movimenta com dificuldade e incapaz de realizar amplitude total do movimento
Instabilidade Postural
- maior causa de quedas
- pull test: avisar o paciente, movimento forte o bastante para deslocar eixo gravitacional, anteparo atrás do examinador, não ficar muito perto - normal até 2 passos para trás
- fisiopatologia = perda de reflexos posturais por hipofunção colinérgica do núcleo pedúnculo pontino (também envolvido no transtorno comportamental do sono REM)
- não responde a levodopa
Doença de Parkinson - Epidemiologia
- aumento de incidência com a idade (principalmente após 50 anos)
- homens > mulheres
- algumas etnias maior risco: judeus, hawaii mas sem predomínio racial
- DM, IMC baixo
- TCE leve - controverso
- consumo de leite e derivados
- pesticidas ex. paraquat, rotenona e metais mesados, Mn = marcha do galo (soldadores, mineradores, portadores de doença hepática crônica, pacientes em NPT), MPTP
- fatores protetores: cigarro (mas patch de nicotina não melhorou evolução), cafeína, ácido úrico elevado, uso crônico de AINEs, estatinas e BCC, atividade física, dieta do mediterrâneo
Formas Hereditárias DP
- 5-15% formas hereditárias
- formas monogênicas: gene alfasinucleina = PARK 1, gene parkin = PARK 2 (mais comum, forma branda, responde a levodopa), gene LRKK2 = PARK 8 = fenótipo de DP - até PARK 23
- mut LRKK2 - penetrância aumenta com idade
- também outras mutações, ex. gene da GBA = glicocerebrosidase -> 5% de todos os casos genéticos de DP; também relacionada com DCL - D Gaucher; geralmente manifestação mais jovem e quadro mais grave com comprometimento cognitivo precoce
Fisiopatologia
- perda neuronal dopaminérgica (substância nigra pars compacta) + acúmulo de alfa sinucleína intracelular em neurônios colinérgicos, monoaminérgicos e do bulbo olfatório (na progressão, córtex límbico e neocórtex)
- alfa sinucleína -> regula liberação de neurotransmissores
- mecanismos fisiopatológicos: aumento da expressão e misfolding da alfa-sinucleína + diminuição da degradação (ex. disfunção do sistema autofágico lisossomal) = depósito de alfa sinucleína (monômeros -> oligômeros -> fibrilas -> corpúsculos Lewy), propragação prion-like -> disfunção mitocondrial e lisossomal, estresse oxidativo, disfunção sináptica, quebra da homeostase do cálcio, neuroinflamação, formação de radicais livres e apoptose
Estágios de Braak
- estágios I de Braak: corpos de Lewy no n olfatório anterior + n dorsal n vago e plexo mioentérico
- estágio II: nn no bulbo (ex. n locus ceruleus)
- estágio III: substância negra
- estágio IV e V: córtex límbico e neocórtex
Evolução DP
- idade início: geralmente após 50 anos
< 21 anos = juvenil
< 40 anos de início precoce - fase pré-clínica: constipação, transtorno comportamental do sono REM, transtornos do humor e hiposmia
- fase avançada: quedas, limitação deambulação, disfagia, disartria, demência
Diagnóstico
- parkinsonismo definido
- dx estabelecido: nenhum critério de exclusão nem red flag + pelo menos 2 de suporte
- dx provável: nenhum critério de exclusão + pode ter até 2 red flag se balanceado com critério de suporte
Critérios de exclusão
- alterações cerebelares
- paralisia supranuclear do olhar vertical para baixo ou lentificação da sacada (PSP, Neeman-Pick, PARK9)
- dx provável de DFT ou APP
- restrito aos MMII por mais de 3 anos
- induzido por medicação
- sem resposta a levodopa em doses altas (pelo menos 1000-1200mg)
- alteração sensorial cortical, apraxia ideomotora ou afasia progressiva
- neuroimagem funcional normal (PET com Trodat)
- outra síndrome documentada que explique os sintomas de parkinsonismo
Critérios de suporte
- resposta clara e dramática a levodopa (melhora 30% UPDRS ou flutuação on e off marcada e inequívoca)
- presença de discinesias induzidas por levodopa
- tremor de repouso
- perda olfatória/ denervação simpática cardíaca na cintilo MIBG
Red Flags
- cadeira de rodas < 5 anos
- ausência de progressão de sintomas motores > 5 anos de doença
- disfunção bulbar precoce (primeiros 5 anos)
- alterações inspiratórias (estridor, suspiros inspiratórios)
- disautonomia precoce (primeiros 5 anos)
- quedas recorrentes (> 1 por ano nos primeiros 3 anos)
- distonia nos primeiros 10 anos
- ausência de sintomas não motores > 5 anos de doença
- sinais piramidais
- parkinsonismo simétrico
Escala UPDRS
- 4 partes (aspectos não motores da vida diária, aspectos motores, avaliação motora e complicações motoras)
- na aval motora: fala, expessão facial, rigidez, finger tapping, movimento das mãos (abrir e fechar a mão), prono-supinação, toe-tapping, agilidade das pernas (bater o pé no chão). levantar-se da cadeira com braços cruzados, marcha 10m, avaliação do freezing, estabilidade postural, postura, bradicinesia corporal, tremor postural das mãos, tremor cinético, amplitude do tremor (membros e mento), persistência do tremor de repouso
Sintomas Não Motores
- Precoces (2-5 anos)
- início com distúrbios do sono REM
- depressão, constipação, anosmia
- sonolência excessiva diurna - Estágio inicial DP (3-6 anos)
- fadiga, dor, diplopia - DP moderada (4-12 anos)
- ansiedade
- hipofonia
- disfagia, sialorreia
- distúrbios do sono (ex. fragmentação) - DP avançada (a partir 8 anos)
- demência
- sintomas urinários
- hipotensão postural
- sintomas psicóticos (alucinações)
- disfunção sexual
Vias e Neurotransmissores
- via nigroestriatal (dopamina) - parkinsonismo
- via frontoestriatal (dopamina) - disfunção executiva, piora da visão para cores (acometimento da retina)
- via mesolimbica (dopamina) - delírios, alucinações, transtornos do humor
- locus ceruleus (noradrenalina) - TCSREM, dor, apatia, transtornos do humor
- n dorsal e mediano da rafe (serotonina) - transtornos do humor, alucinações, dor, insônia
- n basal de Meynert (acetilcolina) - demência, hiperreflexia detrusor, apatia, hiposmia
Sintomas Sensitivos
- hiposmia (pouco específica, 25% população apresenta) -> corpos de Lewy no bulbo e córtex olfatório + amigdala
- dor e distúrbios somatossensoriais -> se ocorre no off, deve-se otimizar terapia motora. No pico de dose, pode estar associado a discinesias. Se a dor for muito importante - rotigotina ou oxicodona, mas evidência insuficiente
- distúrbios visuais (embaçamento, diplopia) -> corpos de Lewy na retina e lobo occipital
Distúrbios do Sono
- TCSREM (aprox 1/3 dos pacientes, mais específico, menos de 5% população geral, 90% dos pacientes com TCSREM vão apresentar sinucleinopatias) - tratamento: clonazepam 0,125 - 1 mg ou melatonina 3-12mg
- Sd pernas inquietas
- insônia - fragmentação do sono, insônia de manutenção (pode estar relacionada com inibidores da mao, antidepressivos) - ttmento: levodopa HBS ou melatonina
- sonolência diurna excessiva - pode indicar progressão da doença, agonistas dopaminérgicos contribuem, declínio cognitivo, outros distúrbios do sono - ttmento: medidas não farmacológicas, atentar a medicações e diferencial de SAOS e em casos graves modafelina 200-400mg/dia
- ataque de sono - relacionado com agonistas dopaminérgicos - ttmento: trocar medicação + melatonina e CPAP
- SAOS
Distúrbios Autonômicos
- constipação: mais precoce, muito comum 70%, corpos de Lewy no plexo mioentérico
- mais tardio: sintomas esfincterianos (noctúria mais comum -> polaciúria -> urgeincontinência) - hiperreflexia detrusor - ttmento: anticolinérgicos
(ex. oxibutinina 2,5-15mg/dia), tricíclicos, injeção toxina botulínica, solifenacina - disfunção sexual (disfunção erétil e diminuição da libido) - ttmento: sildenafil ou hormonal
- hipersexualidade - relacionado a agonistas dopaminérgicos (desordem de controle de impulsos)
- disfagia e sialorreia: tardios
- gastroparesia - ttmento: domperidona 10mg 3xd
- cardíaca: 80% dos pacientes com DP - costuma ser mais periférica (diferente da AMS), desinervação cardíaca precoce, hipotensão postural é mais tardio - ttmento: não farmacológico + fludrocortisona 0,1-0,2mg/dia. Outros: midodrina 2,5mg 2-3x/dia piridostigmina 30mg 12/12h
Sintomas Psiquiátricos
- depressão = prodrômico 30-40% pacientes, mais apatia e anedonia, se relaciona com a gravidade da doença, medicação dopaminérgica, outros sintomas não motores - ttmento: tricíclicos (mas arritmia cardíaca, efeitos colinérgicos), ISRS principal (escitalopram 10-20mg/dia ou sertralina), duais (mas até 5% podem piorar tremor)
- ansiedade = até 60% casos, pode ser prodrômica, relacionada com flutuações motoras
- apatia = 60% por disfunção dopaminérgica e colinérgica - ttmento: rivastigmina (inibidor acetilcolinesterase)
- fadiga = 50% - ttmento: rasagilina
- psicose = ilusões (bh, nora) -> relacionado com anticolinérgico > amantadina > inibidores da mao > agonista dopaminérgico > inibidores COMT > levodopa – ttmento: retirar tais medicações; alucinações, delírios (colinérgica) -> rivastigmina; se muito graves: clozapina (mas hmg semanal pelo risco de neutropenia), quetiapina, pimavanserina
Sintomas Cognitivos
- em 5 anos apenas 15% com sintomas cognitivos
- com 20 anos, até 80%
- corpos de Lewy neocorticais - comprometimento de vias frontoestriatais (disexecutivos, desatencionais, visuoperceptivos — memória mais tardio)
- fatores de risco: idade avançada, fenótipo rígido-acinético, sintomas depressivos, distúrbios do sono
- ttmento: patch rivastigmina (inibidores da acetilcolinesterase)
DBS nos sintomas não motores
- ainda sem evidência, mas estudos em andamento
- melhora da dor distônica e músculo esquelética
- sintomas gastrointestinais
- ansiedade
Prognóstico
- tremor = bom prognóstico
Subtipo tremor se score UPDRS tremor/instabilidade postural > 1,15 ou subtipo PIGD (postural instability /gait dificulty) < 0.9
Não se correlaciona com alterações patológicas - sintomas não motores no início (TCSREM, disautonomia, alteração cognitiva) = pior prognóstico
- mulheres jovens = melhor
- atrofia cerebral e da SN precoce, DAT-SCAN = pior prognóstico
Tratamento Não-Farmacológico
- atividade física aeróbica = neuroproteção - pelo menos 150 min/sem
Levodopa
Parkdopa = levodopa + carbidopa
Prolopa = levodopa + benserazida
Benserazida = inibe a decarboxilação da levodopa, diminuindo a conversão em dopamina periférica (não cruza BHE)
- prolopa standart (200/50): tomar 30 min antes das refeições ou 1h após
- prolopa BD (100/25): pode-se começar 1/4 3xd durante 1 semana e aumenta 1/4 a cada semana - dose mín: 300/75
- prolopa HBS (100/25): meia vida 8h, eficácia pior - bom no horário de dormir (off noturno ou matutino)
- prolopa dispersível (100/25): efeito rápido e meia vida curta
- prolopa DR 200/50: liberação mais rápida e mais prolongada
Efeitos colaterais: náuseas, hipotensão
Inibidores da MAO
Menor potência comparada a levodopa
Pode ser usada no início do tratamento
- selegilina 5mg manhã e tarde - mas metabólitos anfetaminóiodes = risco de crise hipertensiva
- rasagilina 1mg de manhã - pode dar hipotensão ortostática = mais importante, discinesia, alterações visuais/cognitivas (principalmente > 75 anos)
MAO -> metaboliza a dopamina na fenda sináptica
Cuidado com ISRS - risco crise serotoninérgica!
Agonistas da dopamina
Também pode ser iniciado no início do tratamento como monoterapia
Maior potencia que iMAO mas menor que levopoda
- pramipexol (0,25mg 3xd -> dose máx 4,5mg/dia) - hiperssonolência diurna, impulsividade, insônia, hiperssexualidade, compulsões, sleep atack
- rotigotina
Inibidores da COMT
Usado para o wearing off sem discinesia porque piora discinesia
- entacapona
Amantadina
Agonista dopaminérgico, antagonista nicotínico e NMDA
Bom para discinesia e outros sintomas que impedem aumento da levodopa ou agonistas
- dose inicia 100mg - dose mín 200mg - máx 400mg/dia
Estratégia Tratamento
- se paciente > 75 anos -> iniciar com levodopa
- < 70 anos: pode iniciar com levodopa, IMAO ou agonista - após 6-13m, associar agonista ou IMAO e após levodopa
IMAO para casos mais leves - se desde o início funcionalidade ruim - iniciar levodopa e depois agonista
Manejo de discinesia
- reduzir ou fracionar a levodopa
- intruduzir amantadina
- clozapina
- reduzir agonista dopaminérgico
- terapias não-orais
Principalmente em doses de levodopa > 600mg/dia
Manejo de wearing off
- em 5 anos de DP, 40/50% prevalência de wearing off
- aumentar dose de levodopa ou fracionar
- prolopa de liberação lenta (DR)
- agonista, IMAO
- inibidor da COMT
- medidas não farmacológicas
Tratamentos dirigidos
Maioria somente com evidências experimentais:
- redutores da agregação da alfa sinucleína: exenatide, lixisenatide, liraglutide, rifampicina, doxiciclina
- aumentam degradação de alfa sinucleína: ambroxol, nilotinib, metformina, lítio, carbamazepina, valproato
- vacinas e Ac monoclonais (ex. prasinezumab) contra depósitos anormais de alfasinucleína
Outras Modalidades de Tratamento
- DBS - aprovado para DP (NST) (GPi), tremor (tálamo), TOC, epilepsia
Quando indicar? Dx de Parkinson, pelo menos 4 anos de doença, resposta ao teste de levodopa > 35% UPDRS, ausência de demencia ou alteração psiquiátrica grave, boa condição social + complicação motora apesar de farmacoterapia otimizada ou tremor refratário ou intolerância ou efeitos colaterais importantes pela medicação - Carbidopa/levodopa gel intestinal
- Bomba de apomorfina
Exames de Imagem em Parkinsonismo
- mapa de susceptibilidade quantitativo (QSM) = quantifica depósito de ferro in vivo
- neuromelanina = perda do hiperssinal próx a SN - reflete progressão da doença
- pesquisa do nigrossomo 1 = sinal da cauda da andorinha = ausência de substância negra no mesencéfalo no SWI; perda da hiperintensidade dorsal nigral - pode estar presente em AMS e PSP
- AMS: atrofia PCM e PCS
- PSP: razão mesencéfalo/ponte < 0,215 e indice MRPI aumentado
- Outros: D Wilson, NBIA, Fahr, D Alexander (sinal do girino), SPG 11 e 15 (sinal olhos de lince)
