1.6 Statines Flashcards
Quel pourcentage de la population adulte au Canada souffre de DYSLIPIDÉMIE ?
36%
Quel est le but des HYPOLIPÉMIANTS ?
De corriger les désordres des lipides et du cholestérol
Quel rôle joue le CHOLESTÉROL ?
Rôle structural
Entrant dans la formation des membranes cellulaires, des hormones et des acides biliaires.
L’augmentation du __ sanguin est donc un facteur de risque majeur pour les maladies vasculaires.
L’augmentation du cholestérol sanguin est donc un facteur de risque majeur pour les maladies vasculaires.
Quelles sont les 2 origines du CHOLESTÉROL ?
- 2 origines :
- Foie : 1 g/jour (synthèse hépatique)
- Alimentaire : 0,5 g/jour
Quelles sont les 3 manières de diminuer les niveaux sanguins de cholestérol ?
- Diminuer l’absorption du cholestérol alimentaire,
- Réduire sa synthèse hépatique
- Favoriser son élimination.
VF
Le cerveau est autonome pour la synthèse du cholestérol.
VRAI
Le cholestérol ne passe pas la barrière hémato-encéphalique.
Pour quels types de molécules le CHOLESTÉROL est-il un PRÉCURSEUR ?
De nombreux composés aussi variés que les hormones (stéroïdes sexuels, androgènes et estrogènes), les acides biliaires ou encore la vitamine D.
Décrivez la STRUCTURE du cholestérolé
Sa structure comprend le noyau stéroïdien (cyclopentanoperhydrophénanthrène) composé des 4 cycles A, B, C et D. Il comprend 2 groupements méthyls en positions C10 et C13, une double liaison entre les carbones 5 et 6 et un hydroxyl (OH) en position C3. La chaîne aliphatique en position C17 comprend 7 carbones, faisant du cholestérol un stéroïde en C27.
Le CHOLESTÉROL est-il liposoluble ?
TRÈS
Quelle est l’étape LIMITANTE de la synthèse du CHOLESTÉROL ?
L’étape où agit l’enzyme HMG CoA réductase
L’organisme n’a pas moyen de contourner cette étape.
Résumer la synthèse du cholestérol.
Correspond à la condensation d’unités acétates sous la forme d’acétyl-CoA.
L’acétyl-CoA nécessaire à la production de cholestérol provient en grande partie de la dégradation des acides gras par bêta-oxidation.
Comment les LIPOPROTÉINES sont-elles classées ?
Classifiées en fonction de leur densité, mais la proportion et la composition en lipides et en apoprotéines varie aussi d’un type de lipoprotéine à l’autre.
*Les apolipoprotéines servent de ligands pour internaliser les lipoprotéines.
Quelle est la COMPOSANTE LIPIDIQUE des lipoprotéines ?
Correspond aux triglycérides, au cholestérol sous forme libre ou estérifié et aux phospholipides.
Quel est le rôle des APOLIPOPROTÉINES ?
Un grand rôle comme ligand de récepteurs membranaires des cellules. Permet aux lipoprotéines d’être internalisées par différents types cellulaires.
Elles assurent aussi la stabilité.
À partir de quoi les TRIGLYCÉRIDES sont-ils synthétisés ?
Où sont-ils emmagasinés ?
Les triglycérides (triacylglycérols) sont synthétisés à partir du glycérol-3- phosphate et sont emmagasinés dans les cellules adipeuses où ils représentent une importante source d’énergie
Quelles sont les différentes altérations possibles du taux de lipides sanguins ?
Elles englobent soit l’excès de cholestérol, soit l’excès de triglycérides, soit les deux.
Qu’est-ce que les DYSLIPIDÉMIES de type I ?
Pathologies familiales très rares avec des patients présentant des niveaux élevés de triglycérides et une légère augmentation du cholestérol sanguin.
Qu’est-ce que les DYSLIPIDÉMIES de type IIa ?
Hypercholestérolémie essentielle, est la forme la plus courante à l’origine des complications cardiovasculaires. Elle est caractérisée par un niveau élevé de LDL riche en cholestérol
Qu’est-ce que les DYSLIPIDÉMIES de type IIb ?
Caractérisée par une augmentation des triglycérides et du cholestérol
Qu’est-ce que la DYSLIPIDÉMIE de type III ?
L’augmentation des niveaux de IDL est caractéristique de la dyslipidémie de type III.
Qu’est-ce que les DYSLIPIDÉMIES de type IV et V ?
Les dyslipidémies de type IV et V présentent des hypertriglycéridémies marquées.
Quelle est la pierre d’assise de toute stratégie visant à prévenir les MCAS ?
Saine alimentation et de bonnes habitudes de vie
On doit mettre l’accent auprès des individus dont le risque cardiovasculaire est faible à modéré pour qu’ils adhèrent le plus tôt possible à un meilleur style de vie.
Nommez les 4 ordres d’intervention non pharmacologiques dont peuvent bénéficier les patients.
1) La cessation tabagique;
2) Un apport alimentaire équilibré;
3) L’atteinte et le maintien d’un poids santé;
4) La pratique régulière d’activités physiques.
Quels hypolipémiants ont pour cible de RÉDUIRE LA SYNTHÈSE DE CHOLESTÉROL ?
Statines et Inhibiteur MTP
Quels hypolipémiants ont pour cible de RÉDUIRE L’APPORT EXOGÈNE DE CHOLESTÉROL ?
Ezetimibe et Résines
Quels hypolipémiants ont pour cible d’AUGMENTER LE CATABOLISME DU CHOLESTÉROL ?
Acide nicotinique et Fibrates
Quel est le MÉCANISME D’ACTION des STATINES ?
Inhibiteurs compétitifs de la HMGCoA réductase
Quelles molécules hypolipémiantes sont les plus efficaces ?
STATINES
surtout le LDL
L’expression des récepteurs au LDL à la surface des cellules hépatiques est ___ proportionnelle à la concentration cellulaire de cholestérol. Donc, un effet indirect de la réduction de cholestérol par les statines correspond à une ___ des récepteurs au LDL.
CE SUPPLEMENT DE RECEPTEUR VA PERMETTRE D’___ LA CAPTATION ET LE ___ DU LDL SANGUIN PAR LES CELLULES HEPATIQUES.
L’expression des récepteurs au LDL à la surface des cellules hépatiques est inversement proportionnelle à la concentration cellulaire de cholestérol. Donc, un effet indirect de la réduction de cholestérol par les statines correspond à une augmentation des récepteurs au LDL.
CE SUPPLEMENT DE RECEPTEUR VA PERMETTRE D’AUGMENTER LA CAPTATION ET LE CATABOLISME DU LDL SANGUIN PAR LES CELLULES HEPATIQUES.
Décrivez la STRUCTURE CHIMIQUE des statines.
Contient une chaine 3,5- dihydroxycarboxylique. Cette chaine forme un groupement qui est identique à l’HMG-CoA, qu’il va remplacer dans le site actif de l’enzyme. Les statines sont donc des inhibiteurs compétitifs de la HMG-CoA reductase.
Alors que la molécule peut être donnée sous forme de lactone (prodrogue), le principe actif doit comporter une fonction terminale carboxylique et 2 hydroxyles
L’affinité de la HMG-CoA reductase est environ ___ fois plus grande pour la chaine carboxylique des statines que pour son substrat endogène.
L’affinité de la HMG-CoA reductase est environ 10,000 fois plus grande pour la chaine carboxylique des statines que pour son substrat endogène.
Nommez les STATINES selon les générations.
- PREMIÈRE :
- Lovastatine
- Simvastatine
- Pravastatine
- DEUXIÈME :
- Fluvastatine
- TROISIÈME :
- Atorvastatine
- Rosuvastatine
Décrivez la STRUCTURE CHIMIQUE plus précisément des statines de PREMIÈRE génération.
La chaîne latérale acide de 7 carbones, essentielle à l’activité inhibitrice, peut être retrouvée sous forme de cycle (prodrogue) hydrolysable pour restaurer la fonction carboxylique. Un cycle hexahydronaphthalène (décaline) possédant deux substituants et une double liaison sur chacun des cycles est essentiel à l’activité. Ainsi, les molécules sont 10,000 moins actives sans les doubles liaisons. La fonction ester est importante mais pas sa stéréochimie.
Décrivez la STRUCTURE CHIMIQUE plus précisément des statines de DEUXIÈME génération.
Il s’agit de produits synthétiques possédant aussi une chaîne latérale acide de 7 carbones qui est essentielle à l’activité inhibitrice. Ils sont beaucoup plus liposolubles que ceux de la 1ère génération.
La présence de plusieurs cycles aromatiques et d’atomes d’N résulte en une plus grande affinité pour le site de fixation de l’enzyme.
Des substituants aryles, amines ou sulfonamides sur le cycle central augmentent la liposolubilité et l’activité.
VF
Toutes les statines sont approuvées pour le traitement des dyslipidémies de type IIa et IIb.
VRAI
L’___, la ___ et la ___ sont aussi approuvées pour les dyslipidémies de types III et IV, alors que la ___ est approuvée pour le type IV, mais pas le III.
L’atorvastatine, la pravastatine et la simvastatine sont aussi approuvées pour les dyslipidémies de types III et IV, alors que la rosuvastatine est approuvée pour le type IV, mais pas le III.
Quelle est l’efficacité moyenne des STATINES sur la diminution des niveaux de LDL ?
Diminution de 20 à 40% des niveaux de LDL
VF
Les statines produisent une amélioration du HDL.
VRAI
VF
Non seulement les statines réduisent la mortalité associée aux maladies vasculaires mais en plus elles réduisent le risque d’accidents vasculaires
VRAI
Quel est le pourcentage d’absorption intestinale des statines ?
30 à 85%
Concernant le métabolisme des statines :
- Premier passage hépatique ___
- Biodisponibilité __
- Excrétion ___
- Premier passage hépatique IMPORTANT
- Biodisponibilité FAIBLE
- Excrétion FÉCALE
Comment sont métabolisés les STATINES au foie ?
Principalement métabolisées par le système de cytochrome P450 hépatique. Les principales enzymes impliquées sont le CYP3A4 et le CYP2C9. Elles sont donc susceptibles d’affecter le métabolisme d’autres composés métabolisés par ces enzymes. L’inverse est également vrai. La seule exception est la pravastatine qui n’est pas métabolisé par le système P450.
La glucuronoconjugaison joue aussi un rôle dans le métabolisme des statines.
La sélection et la posologie des statines doivent être adaptées aux ___ et au __.
La sélection et la posologie des statines doivent être adaptées aux polymédications et au comorbidités.
Comment les statines ont des interactions avec les autres hypolipémiants ?
Interaction avec les fibrates, mais aussi l’acide nicotinique ou les résines séquestrantes forment des interactions avec les différentes statines.
Les résines vont principalement affecter l’absorption intestinale de la statine, alors que les fibrates comme le gemfibrozil vont provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de statines et augmenter le risque d’effets indésirables.
Le JUS DE PAMPLEMOUSSE interagit-il avec les statines ?
Le jus de pamplemousse pouvait augmenter à la fois l’effet et la toxicité de la simvastatine.
Les flavonoides tels que la naringénine, la forme hydrolysée de la naringine (que l’on retrouve à très forte teneur dans les pamplemousses) peuvent affecter à la fois le métabolisme par CYP3A4 et l’absorption intestinale (par le transporteur Pgp) de la simvastatine.
VF
Les statines présentent une toxicité hépatique élevée.
FAUX
Faible toxicité hépatique.
Cependant une élévation des transaminases peut survenir (0.3 à 2%)
Nommez des effets secondaires des statines.
Un inconfort digestif, des céphalées et des éruptions cutanées sont des effets rapportés. L’effet indésirable le plus important est associé à la myopathie, et notamment des altérations musculaires du type rhabdomyolyse
Quand doit-on suspecter une hépatotoxicité avec les statines ?
il recommandé de contrôler l’ALT périodiquement la première année, et de façon rapproché dans le cas d’une élévation supérieure à 3 fois les valeurs normales. Si l’augmentation persiste, le traitement doit être interrompu. Dans le cas de patients prenant de l’alcool, une augmentation de la fréquence des contrôles est recommandée.
Qu’est-ce que la RHABDOMYOLYSE ?
Dégradation des cellules musculaires striées et à la libération du contenu cellulaire (myoglobine, potassium, créatinine kinase,…) dans la circulation. Ces produits sont nocifs (myoglobine, potassium) et peuvent entrainer une insuffisance rénale. Une hyperkaliémie importante peut engager le pronostic vital.
Les symptômes incluent douleurs musculaires et vomissements, et apparition ou non d’une insuffisance rénale.
Si un patient mentionne des douleurs musculaires et qu’il prend des statines, qu’est-il recommandé de faire ?
Monitorer l’activité Créatine Kinase (CK)
Quels sont les principaux cas de rhabdomyolyse qui ont été documentés ?
Association de statines avec les fibrates (principalement gemfibrozil) (38%)
Pourquoi recommande-t-on autant les statines si elles peuvent causer de la rhabdomyolyse ?
L’augmentation de la CK de manière dose-dépendante est généralement modérée en regard du bénéfice obtenu sur le profil lipidique, dont sur le LDL.
