Week 11 HC 2 Pathogenese van longfibrose

Question 1

Wat is fibrose?

Answer 1

Littekenvorming

Question 2

Wat is longfibrose?

Answer 2

Littekenvorming in de long, die heel veel oorzaken kan hebben.

Question 3

Wat kunnen oorzaken zijn van longfibrose?

Answer 3

De oorzaken zijn:
- IPF (idiopathische pulmonale fibrose)
- Chronische EAA of HP (inademen schimmels of anorganische andere stoffen)
- Giftige stoffen
- Auto-immuunziekte (Connective tissue dissease, reuma, systemische sclerose)

Question 4

Wat zijn kenmerken van idiopathische pulmonale fibrose (IPF)?

Answer 4

De kenmerken zijn:
- Mediane overleving 2/3 jaar zonder behandeling, met behandeling iets langer
- Zeldzame ziekte, maar neemt langzaam toe door beter herkennen en door langere levensverwachting
- Er blijkt een verband te zitten tussen bepaalde genetische afwijking(en) en het hebben van longfibrose (40% genen die rol spelen bekend, 30% genen bekend als er binnen familie sprake is van longfibrose)

Question 5

Hoe ontstaat idiopathische pulmonale fibrose (IPF)?

Answer 5

Door afwijkingen in het DNA die effect hebben op:
- DNA repair & telomeres (eind en begin van chromosoom die DNA beschermt. Wordt korter bij elke deling wat wordt tegengegaan door telomerase anders zouden cellen niet meer functioneel zijn)
- Surfactant misfolding
- Host defence
- Spindle assembly (draadje bij delen van cel die chromosoom uit elkaar trekt)
- Desmosomes (verbinding tussen cellen, houdt celbarriere intact)
- Mitochondrial dysfunction & metabolism

Question 6

Wat is een genome-wide association studie (GWAS)?

Answer 6

Hierbij wordt een hele grote groep patiënten gebruikt waarbij de genetische mutaties/afwijkingen in het DNA worden vergeleken tussen patiënten met of zonder de aandoening bij bijvoorbeeld longfibrose. Deze data wordt in een Manhattan plot gezet waar de x-as staat voor het chromosoom en de locatie waar je kijkt, de y-as heeft de negatieve log schaal die de p-waarde weergeeft. Hoe hoger de lijn, hoe lager de p-waarde en dus hoe groter de significantie en associatie dat ze te maken hebben met longfibrose

Question 7

Wat zijn kenmerken van type 2 pneumocyten?

Answer 7

De kenmerken zijn:
- Productie surfactant
- Proliferatie
- Epithelial regeneratie, kan type I cel worden

Question 8

Wat is de functie van surfactant?

Answer 8

Verlaagt de oppervlaktespanning waardoor de long niet in elkaar valt maar open blijft

Question 9

Wat kan het gevolg zijn van surfactant wat niet goed in elkaar zit?

Answer 9

Alveoli die beschadigen of in elkaar vallen

Question 10

Wat is de oppervlakte van longen?

Answer 10

Ongeveer 70 m2. Bestaat voor 97% uit type I pneumocyten.

Question 11

Wat is het gevolg van een SP-C & SP-A2 mutatie?

Answer 11

Deze vouwen surfactant zodat het functioneel is. Maar bij mutatie zullen deze het eiwit niet goed vouwen. Dit gebeurt dan in het ER want daar worden eiwitten gevouwen. Als een cel merkt dat het niet goed gevouwen wordt door bijvoorbeeld een fout in het eiwit, gaat de cel eerst de productie aanjagen. Als dat niet werkt gaat de cel in necrose of in senecence toestand (het functioneert allemaal niet zo goed meer omdat ze vervroegd oud zijn maar ze zullen niet dood gaan )

Question 12

Wat is het gevolg van telomerase die vroeg al niet goed meer functioneert?

Answer 12

Vervroegd ouder worden (progeria). Afwijkingen aan de tong, nagels, huid en longfibrose

Question 13

Wat zijn de 4 stappen van behandeling bij fibrotische patiënten die aangeven dat een familielid ook fibrotisch is?

Answer 13

De 4 stappen zijn:
1. Diagnose
Na vaststelling in MDO
2. Genetica and WGS
Genen van onder andere telomeren en surfactant
3. Counseling
Wat moet ik daarmee?, verzekering, hypotheek, hoe vertel je het aan familie
4. Familie screening
Als ze het willen, bij 15% wordt intertitiele long afwijkingen gevonden

Question 14

Welke factoren spelen naast genetica een rol bij het ontwikkelen en krijgen van longfibrose en wat gebeurt er als deze allebei aanwezig zijn?

Answer 14

• Leeftijd
• Schade aan DNA

Bij aanwezigheid van beide kan dit zorgen voor fibroblasten die een netwerk vormen. Het lijkt op een net waar overal fibrose wordt geproduceerd. Het kan bij de juiste signalen zorgen voor het vormen van een myofibroblast die samentrekt wat zorgt voor een restrictie in de long en het stijver/kleiner worden van de long

Question 15

Wat zijn de 3 gevolgen van fibroblasten in de long?

Answer 15

De 3 gevolgen zijn:
- Ademhalen wordt moeilijker
- Ademhalen wordt zwaarder
- Saturatie gaat omlaag

Question 16

Wat zijn 8 factoren die kunnen zorgen voor epitheel schade?

Answer 16

De 8 factoren zijn:
- Roken
- Werkgerelateerd/luchtvervuiling
- Virale infecties
- Microaspiratie
- Microbioom
- (Auto immuun) inflammatie, antigen
- Medicatie
- Mechanisch

Question 17

Op welke plek in de longen komt longfibrose het meest voor bij patiënten met IPF?

Answer 17

Dit komt voor onderin de long omdat daar de meeste rek staat op de long en omdat onderin de meeste ventilatie en diffusie plaatsvindt. Dit komt doordat er bij rek van een stukje long extra veel cytokines vrijkomen die fibrose bevorderen. Bij een gezonde long komt deze niet vrij. Werkt als een snoepje met een snoeppapiertje

Question 18

Wat zijn de 4 stappen van de pathogenese van longfibrose?

Answer 18

1. Type 2 cellen senescent, korte telomeren, kunnen niet goed repareren
2. Beschadiging van het longepitheel (roken, auto-immuun, medicatie)
3. Fibroblasten -> myofibroblast -> collageen matrix
4. Eenmaal fibrose: door tractie/pro-fibrotische factoren/ nog meer fibrose

Question 19

Welke medicatie kunnen worden gebruikt bij een patiënt met fibrose en wat doen deze?

Answer 19

Deze remmen de littekenvorming

De medicijnen zijn:
1. Nintedanib (IPF en progressieve longfibrose)
2. Pirfenidon (IPF)