W13 HC.6 Het gebruik van viro-immunotherapie voor behandeling van pancreas tumoren

Question 1

Verschil oncogeen en oncolytisch virus?

Answer 1

Oncogeen virus: veroorzaakt kanker
Oncolytisch virus: doodt kanker cellen

Question 2

Principe werking van oncolytisch virus: virus dat specifiek tumorcellen lyseert en anti-tumor immuniteit opwekt.

Answer 2

Normale cellen: antivirale afweer voorkomt dat virus zich vermeerderd. Ze ruimen virus op en blijven intact.

Kankercellen:
-> Om ongecontroleerd door te kunnen groeien (proliferatie) hebben tumor cellen hun antivirale immuniteit opgegeven.
-> Virussen vermenigvuldigen alleen in kankercellen. Kankercellen sterven en virussen komen vrij.
-> Die trekken immuuncellen aan en activeren ze. Actieve immuuncellen doden andere kankercellen in lichaam.

Question 3

Voorbeelden oncolytische virussen (natuurlijk voorkomend of genetisch gemodificeerd)

Answer 3

• Adenovirussen
• Parmyxovirussen: Newcastle diseasse virus, mazelen
• Reovirus
• Vesicular stomatitis virus (VSV)
• Influenza virus
• Vaccinia virus
• Etc.

Dus geen ebola, HIV, hepatitis etc. omdat:
- Te pathogeen voor mens
- Incorporatie in genoom

Question 4

Eisen voor veiligheid en effectiviteit van OV’s?

Answer 4

Veilig voor patiënt: niet ziekteverwekkend
Veilig voor omgeving van patiënt: mens en dier
Effectief: veroozaakt oncolyse van tumorcellen
Effectief: induceert of verhoogd anti-tumor immuun response vd host
(DUS het ‘niet inbouwen in genoom’ is geen eis! Dat is een eigenschap)

Question 5

Verbetering van veiligheid en effectiviteit:

Answer 5

Attenuatie: minder bijwerkingen (voor veiligheid), bv:
- Natuurlijk ge-attenueerde stammen, minder pathogeen voor patiënt (gebruik vaccin stammen)
- Virussen met andere ‘host range’: animale virussen die geen ziekte veroorzaken in mens

Versterking van virulentie (voor hogere effectiviteit)
- Hogere virulentie: meer tumor regressie

Arming (voor hogere effectiviteit EN veiligheid)
- Inbouwen immuun modulatoire genen: IL-2, interferon, check point inhibitors, etc
- Inbouwen ‘cancer markers’: specifieke targeting voor tumoren

Question 6

Newcastle disease virus (NDV)

Answer 6

‘pseudovogelpest’ virus (niet hetzelfde als vogelgriep)
- RNA-virus
- Bindt aan ‘sialic acid’ residuen (suiker moleculen op elke cel)
- Induceert celdood van geïnfecteerde cellen
- Potentieel fataal in vogels, geen ernstige ziekte in mens!
- Specificiteit voor kanker gebaseerd op verschillen in ‘antiviral afweer’
- Laag virulent > middel virulent > hoog virulent
- Virulentie afhankelijk van knipsite van fusie eiwit

Question 7

Voor- en nadelen NDV?

Answer 7

Voordelen:
- Animaal virus: veroorzaakt geen ziekte in mensen, dus veilig voor patiënt
- Eenvoudig genetisch modificeerbaar
- Effectiviteit bewezen in verschillende klinische trials (met vaccin stammen)

Nadelen:
- Tot nu toe een te lage effectiviteit, deze moet verhoogd worden
- Virus is potentieel niet veilig voor omgeving (pluimvee)

(Dus NIET de algemene karakteristieken van een oncolytisch virus: bv. dood alleen tumorcellen, of bouwt zich niet in in het genoom. Of als nadeel: het muteert, is duur, er is geen vaccine)

Question 8

Ontwikkeling van OV therapie:

Answer 8

Er wordt gekeken naar effectiviteit dmv:
- In vitro karakterisatie (oncolyse)
- In vivo mouse models (anti tumor immune response, oncolyse)
-> CCMO permit

Er wordt gekeken naar veiligheid dmv:
- Pathogeniteit en spreiding mammals (non-human primates -> muizen -> patiënten)
- Pathogeniteit en spreiding in gevogelte (kippen, eenden)
-> ERA (environment risk assessment)