W13 HC.5 Virussen bij baarmoederhalskanker

Question 1

Waarom zijn de baarmoedermond, anus en nasopharynx at risk voor ontstaan van HPV gerelateerde kanker?

Answer 1

Weefsellas: overgang plaveisel epitheel naar cilinder epitheel

Bij baarmoedermond: overgangsgebied is ‘transformatie zone’

Question 2

Uitstrijkje:

Answer 2

• Speculum (eendenbek)
• Cervixbrush
• Medium: HPV test, cytologisch onderzoek
  -> Primair beoordelen van aanwezigheid van hrHPV types
  -> Vervolgens beoordelen van de cytologie

Question 3

Wat veroorzaakt cervixcarcinoom?

Answer 3

HPV
- Eenvoudig DNA virus
- Niet zelf in staat tot replicatie

Question 4

Microscopische structuur HPV?

Answer 4

• 55nm (ongeveer 130x kleiner dan een erythrocyt)
• lcosaedrische mantel (72 capsomeren)
• L1 en L2 capside eiwitten
• Circulair DNA
• Is afhankelijk van een gastheercel voor zijn replicatie

Question 5

Genomische structuur HPV?

Answer 5

Drie gebieden:
1. LCR (Long Control Region)
- Startpunt van DNA replicatie
- Transcriptie controlerende elementen van enhancer en promotor
2. Vroeg gebied
- Transcriptie van vroege genen (E1, E2, E4, E5, E6, E7)
3. Laat gebied
- Transcriptie van late genen (L1 en L2)

Question 6

HPV infectie:

Answer 6

Binnendringen van viruspartikels in basale laag van het epitheel (wondjes):
1. Viruspartikel bindt aan specifieke moleculen op oppervlak vd cel
2. Viruspartikel dringt cel binnen door endocytosis
3. Afbreken van virale mantel door celproteasen
4. Viraal DNA gaat naar celkern, transcriptie van virale genen begint.

Question 7

Hoe zorgt HPV voor stimulatie van proliferatie vd gastheercel? FASE 1

Answer 7

E6, E7 en E5:
1. Onderdrukking van apoptose (E6/p53)
-> Normale cel: cellulaire stress laat via p53 celcyclus stoppen en cel in apoptose gaan.
-> HPV: E6 bindt E6AP (ubiquitin ligase) aan p53 -> Ubiquinatie p53 en afbraak p53 door proteasomen -> GEEN APOPTOSE

2. Onderdrukking van celcyclus controle (E7,pRb)
   -> Normale cel: E2F is transcriptie factor; reguleert expressie celcyclus genen. Als pRB bindt aan E2F dan is E2F niet in staat aan de promotor te binden (dus geen expressie genen!)
   -> HPV: E7 bindt aan pRB, pRB kan niet meer binden aan E2F -> expressie van celcyclus regulerende genen; progressie van G1 naar S-fase (celproliferatie)
3. Stimuleren van de epidermale groeifactor-receptor (EGFR)(E5)

Question 8

Hoe zorgt HPV voor virusreplicatie? FASE 2

Answer 8

E2 remt expressie van E6 en E7 en activeert de productie van E1 (DNA helicase)

Question 9

Hoe zorgt HPV voor assemblage en export van viruspartikels? FASE 3

Answer 9

Productie van L1/L2 en E4

Question 10

Normaal gesproken ruimt immuunsysteem viruspartikels op. Hoe ontstaat toch cervixcarcinoom?

Answer 10

A. Persisterende infectie: onderdrukking van de lokale immuunrespons (hrHPV)
B. Kritische stap: partiële integratie van viraal DNA in genoom vd gastheercel

E2/E4 afwezig: permanente expressie van E6/E7
-> permanente proliferatie/immortalisatie
-> genomische instabiliteit dus progressie tot kanker

Question 11

Gevolgen HPV infectie:

Answer 11

• Niets!!
• Wratten (handen, stembanden, genitaal, anaal)
• Dysplasie
• Carcinoom (cervix, vagina, vulva, anus, penis, huid, tong, nasopharynx)
  -> 5% van alle carcinomen is HPV gerelateerd.

Question 12

Natuurlijk beloop HPV infectie?

Answer 12

• 80% is voorbijgaand, zonder epitheliale afwijkingen
• Mediale duur van hrHPV infectie: 6-14 maanden
• 20% veroorzaakt premaligne afwijkingen (CIN)
• Minder dan 1% resulteert in kanker

Question 13

Risicofactoren persisterende infectie:

Answer 13

HPV infectie: aantal seksuele partners
Progressie tot kanker (persisterende hrHPV):
- Immuunstatus
- Roken
- Andere infecties

Question 14

Feiten baarmoederhalskanker:

Answer 14

• Wereldwijd 350.000 sterfgevallen /jaar
• Europa: 40 sterfgevallen /dag
• NL: 230 /jaar (=2% vd kanker gerelateerde sterfte)
• 2022 incidentie NL: 940

Question 15

Primaire preventie: veilig vrijen en vaccinatie

Answer 15

Veilig vrijen:
- Altijd condooms: 70% minder HPV transmissie, 53% minder CIN, 23% klaring HPV infectie in 2jr
- 50% condoomgebruik: kans op nieuwe HPV infectie <5 %
- Nooit condooms: klaring HPV infectie 4% in 2jr

Vaccinatie:
- HPV vaccinatie voorkomt HPV infectie door hoge concentraties ‘neutraliserende’ antilichamen (AL)
- AL binden aan het kapsel van een HPV viruspartikel waardoor ze niet in de cel door kunnen dringen
(2009: meisjes 12jr, 3 injectie + inhaalactie 13-16jr; 2022: jongens en meisjes 9jr)

Question 16

Bevolkingsonderzoek (BVO)

Answer 16

• Opsporen en behandelen van voorstadia, dus secundaire preventie
• Oproep via huisarts of GGD
• Iedere vrouw tussen 30-60jr
• Niet deelnemen: grootste risicofactor op baarmoederhalskanker

1. Testen op hrHPV
2. Cytologie afhankelijk van hrHPV
   -> PAP2 of hoger: verwijzen naar gynaecoloog (/zelfafnametest)
   -> PAP1: herhalen cytologie (gratis controle-uitstrijkje na 6mnd)

Uitnodigingsinterval afhankelijk van uitslag: 45/55/65 alleen uitnodiging als zij in de screeningsronde ervoor hrHPV-positief waren.

• Jaarlijks 75 gevallen van baarmoederhalskanker en 18 sterfgevallen extra voorkomen
• Zelfafnameset nog 33 gevallen van baarmoederhalskanker en 12 sterfgevallen extra voorkomen.