V- 45 Toxicologie systémique : mécanismes et manifestations d'une action toxique hépatique Flashcards
Physiologie de foie
- organe volumineux (1,5 kg) et richement vascularisé
Plusieurs types de cellules
• Cellules parenchymateuses (60% total)
- hépatocytes (cellules principales)
Métabolisation, synthèse protéines (albumine, facteurs coagulation)
Excrétion bilirubine (élimination des produits trop lipophiles
1 pôle sinusal et 1 pôle biliaire = cellule polarisée
• Cellules non parenchymateuses ☞ cellules de Küpffer - Activité de phagocytose : macrophages → rôle de défense de l'organisme (exprime des molécules du CMH II, pas un grand territoire de présentation d'antigènes) et beaucoup de lymphocytes - Destruction hématies - Synthèse de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, TGF β) : inflammation hépatique si activation par infection virale
☞ cellules endothéliales sinusoïdales → barrière entre les hépatocytes et le sang
☞ cellules étoilées = cellules de Ito (5% du total) → stockage de la vitamine A
Synthèse collagène : fibrose (TGF β)
☞ cellules épithéliales biliaires intrahépatiques (cholangiocytes)
☞ cellules immunitaires (NK, cellules dendritiques)
☞ cellules progénitrices hépatiques
Plusieurs fonctions
- fonctions métaboliques
- fonctions de stockage (vitamines liposolubles, fer, glycogène)
- fonction de défense
- fonction de détoxication
Gradation des effets toxiques (veine : moins d’O2 donc moins d’espèces radicalaires)
hépatotoxicité : types
2 types de toxicité
→ Toxicité directe (paracétamol)
- action intrinsèque (directe ou via métabolisme)
- dose dépendante
- en cas de ré-adminsitration, la récidive apparait dans un délai comparable de manière dose-dépendante
- lésions reproductibles chez l’animal
- risque ↑ par induction enzymatique (si toxicité liée au métabolite)
- absence de signe d’hypersensibilité
STEATOSE, CHOLESTASE, EFFET CYTOTOXIQUE DIRECT
→ Toxicité idiosyncrasie (halothane, sulfamides)
- imprévisble
- pas d’effet-dose
- en cas de ré-administration, la récidive est très rapide et à dose thérapeutique
- absence de reproductibilité chez ‘animal
- risque non modifié par induction enzymatique
-composante immuno-allergique possible
- prédisposition génétique possible
MECANISME IMMUNOLOGIQUE, AUTRE
hépatotoxicité : acteurs de l’hépatotoxicité
Facteurs
• LOCALISATION CENTRALE DU FOIE
– Extraction:
• Effet de premier passage
• Passage facilité des molécules lipophiles
– Accumulation:
• vit A, Fe et Cu (radicaux libres) • toxine (phalloïdine)
• RELATIONS HEPATOCYTES/CELLULES DE KUPFFER
• BIOACTIVATION/DETOXIFICATION
• MECANISMES IMMUNOLOGIQUES
• CYCLE ENTEROHEPATIQUE
Rôle des cytochromes P450
- formation de métabolites réactifs et instables
3 types de métabolites hépatotoxiques
- les métabolites électrophiles qui réagissent avec les groupements nucléophiles (-SH, -NH2) via une liaison covalente irréversible (cibles : protéine, ADN)
- radicaux libres (très réactifs) via la formation de liaisons irréversibles sur les protéines et les acides gras poly-insaturés (peroxydation lipidique)
- les espèces réactives de l’oxygène (ERO) et de l’azote
Mécanismes de protection / hépatotoxicité
- détoxication des métabolites électrophiles
• conjugaison avec le glutathion GSH
• époxyde hydroxylase
- détoxication des radicaux libres et des ERO
• système enzymatique : super oxydation discutasse, glutathion peroxydase, catalase, glutathion S-transférase
- système non enzymatique : vitamines ati-oxydantes
Pathologies hépatiques
HEPATITES AIGUES TOXIQUES
• Hépatites cytolytiques
→ D’origine toxique
- les métabolites électrophiles et les radicaux libres consomment du GSH
- liaison covalente (enduits) sur les macromolécules (protéines, AD, lipides)
- nécrose centrolobulaire (paracétamol), péri-portal (alcool allylique), diffuse (galactosamine) → nécrose ou apoptose des hépatocytes selon la dose
Influence des facteurs génétiques et acquis :
- polymorphisme génétique sur les cytochromes, enzymes de phase 2, transporteurs…
- jeunesse et dénutrition (↑ de la toxicité du paracétamol)
- induction enzymatique
Marqueurs : hypertransaminémie, en particulier ↑ l’ALAT (ALAT> 2N et ALAT/PAL > 5)
• Hépatite cholestatique ✯ Canaliculaire Blocage de la sécrétion biliaire : - cholestase intra-hépatique (hépatocytaire) - cholestase extra-hépatique (obstruction des voies biliaires extra-hépatiques) - diminution du volume de la bile - altération de la sécrétion des constituants spécifiques de la bile Causes: diminution du transport et de la conjugaison de la bilirubine ☞ Stase biliaire, Altération canaux biliaires Marqueurs : ↑ PAL avec rapport ALAT/PAL <2, ↑ bilirubine conjuguée et non conjuguée
Clinique : “jaunisse” (bilirubine)
- prurit
- dilatation canicule biliaire + nécrose cellualire
- augmentation des acides biliaires, bilirubine conjuguée, phosphatase alcaline
- ex :
chlorpromazine, cyclosporine A, oestrogènes, rifampicine, phalloïde, stéroïdes anabolisants
✯ Cholangiodestructuve (destruction des canaux biliaires)
- si atteinte chronique : prolifération réactionnelle de l’épithélium et fibrose
- ex : méthylène dianilline• hépatite mixte
Les plus fréquentes
Marqueurs : rapport ALA/PAL entre 2 et 5
STEATOSES
- atteinte fréquente, souvent infraclinique
- augmentation du contenu lipidique dans le foie (> 5% du poids total)
- accumulation de triglycérides (surtout) ou de phospholipides au niveau des hépatocytes : formation de gouttelettes lipidiques
- stéatose macro ou microvésiculaires (mortelle), selon la taille des gouttelettes• Stéatose microvésiculaire
- formation de petites gouttelettes lipidiques intra-cytoplasmique dans hépatocytes
Lésion potentiemeent sévère avec insuffisance hépatique (et rénale), hypoglycémie majeure et hypermmoniémie - potentiellement grave pouvant conduire à la mort
- inhibition sévère de la β oxydation des acides gras (mitochondrie) entrapinanat une accumulation de TG, d’acides gras libres et une diminution de production d’ATP, ↑ des dérivés acyl-canitines et acyl-glycines, une ↓ de la néoglucogenèse et de la formation des corps cétoniques• Stéatose macro vasculaire
- grosse vacuole lipidique qui repousse le noyau vers la périphérie
- lésion bénigne à court terme. Cependant, elle peut évoluer après plusieurs années en maladies plus sévères
EFFETS TOXIQUES DES XENOBIOTIQUES SUR LE FOIE – STEATOSE • microvésiculaire • macrovésiculaire – CHOLESTASE • Canaliculaire • Cholangiodestructive • Hépatites cholestatiques – CYTOLYSE DES HEPATOCYTES • Hépatites cytolytiques – CIRRHOSE HEPATIQUE (hypertension portale → mort par rupture des varices oesophagiennes) – CANCEROGENESE HEPATIQUE – ATTEINTE VASCULAIRE: PELIOSE
Médicaments ou toxiques à l’origine de
- hépatite cytolytique
- hépatite cytolytique immunoallergique
- hépatite cholestatique
- hépatite mixte
- stéatose macrovasculaire
- stéatos emicrovasculaire
- phospholipidose
- granulome
- lésions sinosoïdales
- lésions vasculaires
- fibrose et cirrhose
- tumeurs bénignes
- tumeurs malignes
- hépatite cytolytique
Paracétamol
Alcool allylique - hépatite cytolytique immunoallergique
Halothane
Diclofenac
- hépatite cholestatique caniculaire chlorpromazine cyclosporine A oestrogènes rifampicine phalloïde stéroïdes anabolisants
- hépatite cholestatique cholangiodestructive
méthylène dianilline - hépatite mixte
Amanite phalloïde
Immunosuppresseurs
- stéatose macrovasculaire – Acide valproïque – Amiodarone – 5 Fluorouracil – Irinotécan – Méthotrexate – Nifédipine – Analogues nucléosidiques (d4T , ddI) – Tamoxifène
- stéatose microvasculaire –Acide valproïque –Acides arylpropioniques –Amineptine –Amiodarone –Analogues nucléosidiques d4T, ddI , AZT) –Aspirine –Méthotrexate –Paracétamol –Tétracyclines (fortes doses - phospholipidose
- granulome
Phénylbutazone - lésions sinusoïdales
Chlorure de vinyl
Androgènes anabolisants
Dérivés arsenicaux - lésions vasculaires
Contraceptifs oraux
- fibrose et cirrhose Ethanol Vitamine A Derivés arsenicaux Méthotrexate
- tumeurs bénignes
Contraceptifs oraux - tumeurs malignes
Aflatoxine B1
Ethanol
Chlorure de Vinyle
Certaines hépatotoxicités sont prévisibles, d’autres non. Si atteinte d’origine allergique, alors grave !
Pathologies hépatiques
- Considérée comme bénignes et réversible
- fréquente chez le sujet obèse et DT2
- possible évolution en stéato-hépaique
PHOSPHOLIPOSE
Le xénobiotique est piégé dans les lysosomes par formation d’un complexe stable avec les phospholipid es → excès d’accumulation des phospholipides dans les tissus
LESIONS SINUSOIDALES
- Fibrose péri-sinusoïdales (accumulation de fibres de collagène dans l’espace de Disse : espace entre les cellules endotéhliales et les hépatocytes)
- Dilatation sinusoïdale
- Péliose hépatique : troubles de la microcirculation sanguine intra-hépatique (tissu hépatique parsemé de cavités remplies de sang)
LESIONS VASCULAIRES
- Obstruction des veines sus-hépatiques
- Thrombose des veines sus-hépatiques (syndrome de Budd-Chiari)
- Artère hépatique et branches (hyperplasie)
GRANULOMES HEPATIQUE
- Amas de cellules épithéliales entourées de lymphocytes, localisées dans le parenchyme hépatique
HEPATITE CHRONIQUE ACTIVE
- 6 mois après le début du traitement
- lésions chroniques et diffuses du foie : nécrose et inflammation
- risque d’évolution en fibrose et/ou cirrhose
FIBROSE ET CIRRHOSE
- mise en jeun de mécanismes inflammatoires (cytokines, notamment TGFβ)
- transformation (activation) des cellules étoilées en myofibroblastes → production de collagène de type 1
- accumulation de collagène au niveau des espaces portes (fibrose)
- lorsque la nécrose est plus importante, le collagène forme des ponts entre 2 espaces portes → sept fibreux ou nodule cirrhotique. (cirrhose)
TUMEURS HEPATIQUES
- tumeurs bénignes : hémangiomes, adénomes hépatocellulaire, hyperplasie focale nodulaire
- tumeur malignes : hépatocarcinme, cholangiocarcinome, angiosarcome
Facteurs contribuant à l’hépatotoxicité
- Localisation centrale du foie
• Extraction - effet de premier passage
- passage facilité des molécules lipophiles• Accumulation
- vit A, Fe, Cu (radicaux libres produits par réaction de Felton : fer est indispensable → dans un organe où on stocke du fer, on aura plus de chance de produire des radicaux libres)
- toxine (phalloïde)
- Relation hépatocytes/cellules de Kupffer
- Bioactivation/Detoxification
- Mécanisme immunologiques
- Cycle entérohéptique (qui peut donner lieu à une toxification de molécule initialement peu toxique)
Causes non médicamenteuses d’hépatotoxicité
- alcool éthylique
- plantes médicinales : germandrée kava
- suppléments diététiques : LipoKinetix, OxyElite Pro (USA)
- drogues : cocaïne, ecstasy
- produits chimiques
• toluène, tétrachlorure de carbone, diméthylformamide hydrochlorofluorocarbures
Mécanisme et spécificité cellulaire des molécules hépatotoxiques
ZONE 1 hépatocyte
- fer / surcharge → stockage +++, O2++
- alcool allylique (acroléine) → O2 +++ (P450)
ZONE 3 hépatocytes
- paracétamol : P450 3E1, 3A4 +++, GHS +
Cellules des canaux biliaires
- méthylène dianiline : métabolites réactifs bile
Cellules Kupffer
Endotoxines, GdCl3 : activation et stockage +++
Cellule Stellaires
Ethanol : Synthèse de collagène
Endothélium
Cyclophosphamide : métabolites, GSH +
Principaux mécanismes de la stéatose microvésiculaire
Moins d’ADN mitochondriale qui sert à coder le complexe de la chaîne respiratoire → altération = inhibition de la β oxydation
• Didanosine, Stavudine
Inhibition directe de la chaîne respiratoire
• Amiodarone
Inhibition de la CPT1 ou autre mécanisme agissant sur entrée d’AcylCoA dans la mitochondrie
• Acide valproïque, amiodarone
• Ibuprofène, Salicylate
Inhibition des enzymes de la β oxydation
• Acide valproïque, amiodarone, ibuprofène, salicylate
Principaux mécanismes de la sténose macrovacuolaire
Inhibition modérée de la β oxydation : amiodarone, stavudine, valproate
Diminution de la sécrétion des VLDL : amiodarone, tétracycline
Activation de la lipogenèse via SREBP1c (clozapine, olanzapine)
Principaux mécanismes de la cholestase
• stase de la bile car moins de filament d’actine / altération du réseau de microtubules (routage des composants vers canalicules)
→ colchicine, phalloïdine
• perméabilisation des jonctions paracellualire : la bile fuit dans l'espace intercellulaire : stase et effet détergeant → oestrogènes • inhibition de l'absorption des éléments permettant la synthèse de la bile → œstrogène et chlorpromazine • inhibition de la sécrétion → bosentan Antagoniste du récepteur de l'endothéline (traitement de l'HTAP) Inhibition de BSEP : accumulation e a'cid biliaire dans l'hépatocyte, or les acides biliaires sont détergeants ↪ inflammation ↪ destruction de l'hépatocyte • destruction des canicules biliaires (donc stase) → diclofénac
Définir une hépatite chronique médicamenteuse grave ?
La loi de Hy (Hyman Zimmermann) pour définir une hépatite médicamenteuse
- lésion hépatique (ALAT ≥ 3N)
- atteinte de la fonction hépatique (bilirubine totale > 2N)
- pas d’argument en faveur d’une autre cause que la iatrogénie
- PAL normale
Pour différencier hépatite cytolytique et cholestatique :
R = ALAT(en nombre de N)/PAL (en nombre de N) (et bilirubilinémie totale > 2N)
< 2 : choelstatique
entre 2 et 5 : mixte> 5 : cytolytique
Quand arrêter un médicament hépatotoxique ? (recommandation FDA)
- ASAT ou ALAT > 8N
- ASAT ou ALAT > 5N pendant 2 semaines
- ASAT ou ALAT > 3N et bilirubilinémie totale > 2N
- ASAT ou ALAT > 3N avec symptômes (fatigues, nausées, vomissements, fièvre, rash, douleur abdominales)
- ASAT ou ALAT > 3N avec hyperéosinophilie
