II- 17 Physiologie du foie + exploration de la fonction hépatique Flashcards
Rôles du foie
Le foie a de nombreux rôles dans
- métabolisme des glucides, lipides, protéines
- détoxication des substances endogènes et exogènes
- sécrétion d’acides biliaires et de bilirubine dans le tube digestif
- synthèse de protéines : facteurs de coagulation, albumine, haptoglobine, céruloplasmine, transferrine, inhibteurs de protéases (protéines C et S)
- stockage des vitamines (A, D, B12), du fer et du cuivre
Anatomie du foie
- segmentation
- vascularisation
- voies biliaires
- morphologie fonctionnelle
SEGMENTATION
- glande la plus volumineuse de l’organisme
- se situe dans la cavité abdominale, sous le pôle diaphragmatique droit.
- formé de deux lobes bien individualisés : lobes droit et gauche
- chaque lobe hépatique est subdivisé en 4 segments hépatiques
VASCULARISATION
- particularité du foie est de recevoir un apport sanguin qui n’est pas artériel
- pour 2/3 de l’apport, c’est du sang veineux en provenance de la veine porte
Veine porte = réunion de la veine mésentérique supérieure, de la veine mésentérique inférieure et de la veine splénique. Drainage de l’estomac, des intestins, de la rate et du pancréas.
- 1/3 restant est du sang artériel qui est apporté par l’artère hépatique en provenance du tronc coeliaque qui est une branche de l’aorte abdominale
- débit sanguin hépatique est de 1200 à 1800 mL/min ce qui correspond à 25% du débit cardiaque.
- diminue lors de l’inspiration et de la réalisation d’un effort musculaire et augmente lors de l’expiration et en période digestive
VOIES BILIAIRES - canal biliaire segmentaire - canal biliaire droit/ gauche - canal hépatique commun - canal cystique (vésicule biliaire) - canal cholédoque Entre deux hépatocytes, la bile s'écoule dans les canalicules pour rejoindre les canaux biliaires
MORPHOLOGIE FONCTIONNELLE
- constitué d’hépatocytes (cellules hépatiques) qui sont organisés en travées autour des sinusoïdes = lieu de nombreux échanges entre le sang et les hépatocytes
- entre 2 hépatocytes, la bile s’écoule dans les canalicules pour rejoindre les canaux biliaires
- chaque espace porte réunit une veine porte, un canal biliaire et une artère
- unité fonctionnelle du foie est le lobule hépatique
- 80% des cellules du foie sont des hépatocytes mais il existe d’autres types cellulaires : tels que
• les cellules des canaux biliaires (cholangiocytes),
• les cellules endothéliales
• les cellules de Küpffer (macrophages)
• les lymphocytes hépatocytaires.
Rôle du foie dans le métabolisme des glucides, lipides, et protéines
→ Métabolisme des glucides
C’est l’une des principales fonctions du foie : réguler la glycémie
La fonction du foie est à la foie une fonction de stockage des glucides et une fonction de libération du glucose lors des périodes de jeûne.
→ Métabolisme protidique
Le foie synthétise différents protides :
• albumine (principale protéine synthétisée)
C’est la principale protéine dans le sang. C’est une protéine de transport qui assure aussi la pression oncotique.
• facteurs de coagulation Il y a trois types de facteurs de coagulation - facteurs vitamine k dépends : facteurs II, VII, IX, X, pro-coagulants -facteur V qui n'est pas dépendant de la vitamine K est aussi pro-coagulant S'il y a un mauvais fonctionnement du foie, on dose le taux de prothrombine (TP), ce dernier baisse si le patient présente une insuffisance hépatocellualire ou s'il a une carence en vitamine K. ☞ On dose le facteur V pour pouvoir différencier les deux cas de figure car ce dernier est vitamine K indépendant. - protéines C, protéine S, anti-thrombine III qui sont anticoagulants • protéines de l'inflammation : protéine réactive (CRP) La CRP est une protéine qui témoigne de l'inflammation au niveau sanguin • protéine de transport Transferrine et céruloplasmine : transporteurs de métaux La transferrine transporte le fer et la céruloplasmine transporte le cuivre. Elles régulent donc les taux de fer et cuivre dans le sang. Ce sont des parfaits reflets de la fonction de synthèse hépatique. • métabolisme lipidique Les fonctions du foie en ce qui concerne le métabolisme des lipides sont - stockage des vitamines liposolubles ADEK (les vitamines B et E ne sont pas stockantes) - synthèse des apolipoprotéines qui vont se fixer aux lipides pour former dans toutes les cellules car c'est un composant de la membrane cellulaire ⚠ ce qui est spécifique des cellules hépatiques c'est son élimination : le cholestérol circulant est récupéré par les hépatocytes, il est soit sécrété de façon directe dans la bile, soit transformé en acide biliaire.
Traitement des déchets organiques par le foie
Il a un rôle d’épuration des déchets organiques
→ Traitement des déchets endogènes
- cycle de l’urée
Il se déroule dans la mitochondrie de l’hépatocyte. Le but de ce cycle est de transformer l’ammoniac qui est toxic en urée non toxique. Ce cycle peut être saturé : s’il y a trop d’ammoniac dans le sang, cela entraîne une neutotoxicité abbé un grand risque d’encéphalopathie hépatique.
- conjugaison de la bilirubine non conjuguée (BNC)
La bilirubine est issue principalement du catabolisme de l’hémoglobine qui se déroule à l’intérieur des macrophages (rate, cellules du système réticulo-endothélial) qui vont phagocyter les globules rouges sénescents pour les dégrader.
↪ dégradation de l’héme en fer + BNC
↪ formation du complexe BNC (insoluble dans l’eau) / albumine → transport de la rate jusqu’au foie
↪ BNC + acide glucuronique → BC hydrosoluble
↪ BC est excrétée dans la bile et s’écoule dans l’intestin
↪ soit conversion par les bactéries intestinales en urobilinogène : une petite quantité est éliminée dans l’urine, une autre quantité est réacheminée dans le foie grâce à la circulation entéro–hépatique.
→ soit converti en stercobilinogène : donne la couleur aux selles (si selles blanches= acholiques)
→ Traitement des déchets exogènes (xénobiotiques)
Les xénobiotiques peuvent être des médicaments, ou toute substance exogènes comme l’alcool. Le foie participe à l’élimination de ces xénobiotiques par deux phénomènes :
- réactions de phase I : réactions d’oxydoréduction par des cytochromes P450
- réactions de phase II : réactions de conjugaison : la conjugaison avec l’acide glucuronique (glucuronoconjugaison) est la plus fréquente, les composés seront alors plus hydrosolubles et seront plusfacilemenet éliminés dans la bile ou dans l’urine.
Bilirubine : 2 formes
Chez le sujet sain, la bilirubine circule sous 2 formes dans le plasma
• bilirubine non conjuguée dite aussi “libre”
- toxique et très peu hydrosoluble, elle se lie à l’albumine pour être transportée au foie
- du fait de sa solubilité, elle ne peut pas passer la barrière glomérulaire et on ne la retrouve pas dans les urines
Cette BNC va ensuite être captée au pôle sinusoïdal des hépatocytes par des transporteurs membranaires spécifiques et l’albumine quant à elle reste dans le plasma.
Dans le cytoplasme de l’hépatocyte : la bilirubine est liée à d’autres protéines, qui acheminée vers le réticulum endoplasmique (RE)
La bilirubine glucuronyl transférase de la membrane du RE conjugue la bilirubine avec l’acide glucuronique.
Une augmentation de BNC peut provenir d’une augmentation de la destruction de l’hémoglobine, d’une captation ou d’une conjugaison insuffisante de la bilirubine par l’hépatocyte.
• bilirubine conjuguée à l'acide glucuronique Non toxique, hydrosoluble pouvant circuler librement dans le plasma. La BC est transportée vers le pôle biliaire de l'hépatocyte (canicule biliaire) et est sécrétée dans la bile grâce à un transport actif, saturable, compétitif, et sélectif. Arrivée au niveau intestinal, elle est déconjuguée et réduite en stercobilinogène (qui donne une couleur brune aux selles) et en urobilinogène qui est résorbé et éliminée par voie urinaire. Une partie de la bilirubine peut être réabsorbée (cycle entéro-hépatique)
La clairance rénale de la bilirubine conjuguée est identique à celle de la créatine. Une augmentation de la bilirubine conjuguée provient d’un défaut de sécrétion caniculaire de la BC par l’hépatocyte.
Sécrétions biliaires
Les sécrétions biliaires représentent entre 300 mL à 700 mL par jour, c’est un liquide avec un pH basique sécrété uniquement par le foie.
Les acides biliaires sont synthétisés à partir du cholestérol.
Après plusieurs réactions enzymatiques, le cholestérol est transformé en acides biliaires primaires : acide colique et acide chénodésoxycholique qui seront ensuite conjugués à des acides aminés : la glycine et la taurine.
Ces acides biliaires sont excrétés dans les voies bilaires pour être ensuite stockés au niveau de la vésicule biliaire.
La vésicule biliaire est un sac se trouvant sous le foie, contenant la bile, elle stocke les sécrétions biliaires pour les libérer au moment du repas. Quand le bol alimentaire arrive, la cholécystokinine (CCK) permet la contraction de la vésicule biliaire qui va libérer le contenu de la bile. Les acides biliaires se retrouvent dans l’intestin.
Une grande majorité est réabsorbée (85%) et retourne par la veine porte dans le foie : c’est le cycle entéro-hépatique.
Une autre partie (10%) va jusqu’au colôn, elle va être métabolisée par les bactéries du tube digestif en acides biliaires secondaires : acide désoxycholine et acide lithocholine qui vont être réabsorbés au niveau du côlon, et donc subir aussi le cycle entéro-hépatique.
Au bout de ce cycle uniquement 5% est excrété dans les matières fécales et donne la coloration foncée.
⚠ Propriétés des acides bilaiires
Les acides biliaires sont amphiphiles, ils ont une extrémité polaire soluble et une extrémité polaire non soluble qui peut être au contact des lipides. Ils vont former des micelles qui permettent l’absorption et la digestion des lipides au niveau du tube digestif.
⚠ régulation de la sécrétion bilaiire
- facteur chimique :
• sels biliaires, s’il y a peu de sel biliaires, peu de sécrétion biliaire
- facteur hormonal
• sécrétine (sécrétion hydroélectrique :entraînant la sécrétion par le pancréas de HCO 3-en réponse à l’acidité dans la lumière duodénale et qui va neutraliser l’acidité gastrique et abaisse la glycémie)
• CCK - facteur nerveux
• nerf vague
NB : Les acides biliaires circulent dans la bile conjugués à la glycine et à la taurine. Chez l’homme, les acides biliaires glycoconjugués sont prédominants. En revanche, dans les cholestases, les tauroconjugués forment la majorité du pool.
Exploration de la fonction hépatique :
TEST DE RETENTION :
☆ DOSAGE DE LA BILIRUBINE
- On effectue le dosage par colorimétrie sur un sérum qui a été conservé à l’abri de la lumière, car la bilirubine est un composé photosensible
- La bilirubine totale et la BC sont dosée, alors que la bilirubine non conjuguée est déduite :
BNC = bilirubine totale - BC en µmol/L
VU :
Se ou Pl bilirubine totale < 17 µmol/L ou < 10 mg/L
Se ou Pl BC : 0 µmol/L ou 0 mg/L
Se ou Pl BNC : < 17 µmol/L ou < 10 mg/L
Variations pathologiques :
- augmentation de la BNC
• hémolyse
• déficit en glucuronyl-transférase
- augmentation de la BC
• cholestase
• défauts d’excrétions congénitaux
☆ DOSAGE DE LA PHOSPHATASE ALCALINE (PAL)
La PAL est une enzyme se situant au niveau des villosités caniculaires, libérée lors d’atteinte des voies biliaires intra ou extra-hépatiques ou maladie infiltrations.
Elle est non spécifique car il existe un autre isoforme de la PAL au niveau osseux.
Elle augmente donc lors de pathologies osseuses ou hépatiques.
☆ DOSAGE DE LA γ-GLUTAMYL TRANSFERASE
C’est une enzyme ubiquitaire (elle est retrouvée au niveau : poumon, foie, coeur, pancréas, prostate). on effectue le dosage sur du sérum ou plasma hépariné
VU : GGT < 55 UI/L chez ♂ et < 38 UI/L chez ♀
Exploration hépatique : TEST DE CYTOLYSE
✯ DOSAGE DES TRANSMINASES
Les transaminases sont des enzymes dont la localisation est variée
• ALAT : foie, rein, muscle cardiaque et squelettique
• ASAT : coeur, reins, foie, poumons
Au niveau du foie, elles sont une localisation intra-hépatique, elles permettent donc l’évaluation de la lyse hépatique (destruction du parenchyme). On effectue le dosage sur du sérum ou plasma par méthode colorimétrique ou spectrophotométrique dans l’UV.
VU Se ALAT (ou TGP) < 45 UI/L ♂ et ALAT < 34 UI/L chez ♀ Se ASAT (ou TGO) < 35 UI/L
Variations pathologiques :
- ASAT dans les atteintes myocardiqus, ALAT peu modifiée
- ASAT/ALAT :
• < 1 dans la majorité des lésions hépatiques aigues
• > 2 dans l’hépatite alcoolique, la cirrhose et la maladie de Wilson (surcharge en cuivre)
✯ TEST D’ACTIVITE METABOLIQUE
Dosage de l’albumine, des facteurs de la coagulation, de l’ammoniac, du cholestérol et des TG.
Explorations du foie : stratégie globale
TESTS FONCTIONNELS
- hémogramme
- tests de coagulation
• temps de prothrombine allongé (taux de facteurs II, VII, IX et X < 30%)
• apparition précoce (demi-vie courte des facteurs vit K-dépendants)
EXPLORATION BIOCHIMIIQUE 1ere étape : NATURE de l'atteinte hépatique → syndrome de cytolyse ? → syndrome de cholestase? → insuffisance hépatologie cellulaire ?
Ces anomalies (en compléments de la clinique) sont diversement associées au cours d’une maladie hépatique
Cytolyse : ALAT (ASAT)
Cholestase : PAL, GGT; Bilirubine conjuguée
IHC : albumine, TP, (facteur V)
2e étape : ETIOLOGIE DU TROUBLE hépatique
- infections virales : sérologies
- alcoolisme : GGT, VGM, transferrine désialylée
- maladie auto-immune
• hépatite auto-immune : facteurs anti muscles lisses, Ac antimicrosomes
• cirrhose biliaire primitive : recherche Ac anti-mitochondries
- hépto-carcinome : α-foetoprotéine (AFP)
- autre maladies : (adultes)
• hémochromatose : fer, ferritine, transferrine, BM (biologie moléculaire)
• maladie de Wilson : cuivre (sérum, urine, foie), céruloplasmine
- autres maladies (enfants)
• déficit en α1 anti-trypsine : doser α1 antitrypsine
• maladie métabolique : activités enzymatiques, BM
TESTS D’IMAGERIE
- Echographie, échographie endoscopique
- TDM, IRM
- CPRE (diagnostique et thérapeutique) =cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique
TESTS SPECIAUX
- biopsie hépatique (mortalité (0,05%)
- Exploration des complications
• Encéphalopathie hépatique : tests psychométriques, EEG
• Hypertension portale (endoscopie haute, échographie)
• Ascite (prélèvement du liquide, échographie)
• Insuffisance rénale (créatinémie, électrolytes)
• Cancer hépatique (α-foetoprotéine sérique, échographie, TDM)
Cytolyse : diagnostic biologique ? diagnostic étiologique ?
DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE
Aigue ou chronique ?
En pratique : augmentation forte (10 à 15 N) ou faible (moins de 10N)
→ cytolyse chronique : ALAT < 10N?
• Affections extrahépatiques
• Affections hépatiques
→ cytolyse aigue : ALAT > 10N
• Affections hépatiques
AFFECTIONS S’ACCOMPAGNANT D’UNE AUGMENTATION DE L’ALAT> 10N
- hépatites vitales aigues :
• hépatite A (dosage des IgM)
• hépatite B (recherche de l’AgHBs) et delta
(ARN du virus δ)
• hépatite C (ARN du virus C)
• hépatite E (ARN du virus dans le sang et les selles).
Les autres virus hépatotropes sont le CMV, l’EBV, le virus de la varicelle et du zona…
(transaminase > 20N), ictère +/- fréquent
La sérologie permet la confirmation.
- hépatite médicamenteuse (cyclophosphamide, vincristine, méthyldopa, vérapamil, fibrates, sulfamides, antituberculeux, imipraminiques, AINS, paracétamol, inhibiteurs de protéases)
☞ arrêt du traitement - hépatite toxique :
• alcool : hépatites alcoolique aigu
Cytolyse limitée (auquel cas la cytolyse est toujours modérée du fait d’une action inhibitrice de l’éthanol sur la synthèse des transaminases): transaminases < 10 N et ASAT/ALAT ≥ 2
• champignons (amanites)
• solvants (chlorés +++) - ischémie hépatique liée à
• insuffisance cardiaque (foie cardiaque)
• thrombose des veines sus-hépatiques (syndrome de Budd-Chiari) - hépatite auto-immunes
- obstruction biliaire aigue (Signes cliniques de la cholestase)
AFFECTIONS S’ACCOMPAGNANT D’UNE AUGMENTATION DE l’ALAT < 10N
- affections hépatiques
- affections extrahépatiques
- autres
→ affections hépatiques :
• affections avec ALAT > 10N en phase de décroissance
• affections chroniques hépatiques : hépatite chronique actives, cirrhose, cholestase +++
• hépatocarcinome
• affections hépatiques secondaires : métastases, LED, PAR, vascularites
→ affections extrahépatiques
• coeur (IDM: ↑ troponine)
• muscle squelettique ; rhabdomyolyse, myopathie (↑ CK et ↑ LDH)
→ autres
• syndrome métabolique
• dyslipidémie
• obésité
☞ hépatite stéatosique non alcoolique (obésité + diabète + dyslipidémie)
* hépatite C (la seule hépatite qui peut avoir une ALAT modérée ⚠ (3N-4N) * hémochromatose * maladie de Wilson * déficit en α 1 antitrypsine
NB :
- cirrhose et hépatite chronique : 10-100N
- alcool : 60N - 1000N
- hépatite auto-immune : 100-1100N
- hépatite virale aigue : 500-5000N
- ischémie toxique : 800-10 000N
⚠ une IHC est seulement retrouvée dans l’hépatite aigue fulminante (à différencier de l’hépatite aigue)
→ urgence → greffe parfois indispensable
Les transaminases
✯ ALAT
- 180 000 D
- localisation tissulaire : foie (+ spécifique) … mais aussi rein coeur, muscle
- localisation cellulaire : cytosol
- t1/2 plasmatique : 48 h (+ longue)
✯ ASAT
80 000D
- localisation tissulaire : foie et coeur ... mais aussi muscle, rein, GR
- localisation cellulaire :
• cytosol (ASATc : 20%)
• mitochondrie (ASATm : 80%)
☞ il faut une destruction très importante pour qu'il y ait libération de ASATm
• plasma : 100% d'ASATc
Avantage de l’ALAT versus ASAT dans les cytolyses hépatiques :
- spécificité
- élimination plus tardive : rapport ALAT/ASAT > 1
⚠ exception : hépatite alcoolique (présence d’ASATm)
Egalement en cas de cytolyse : ↑ GGT, ↑ LDH, ↑ Fer et ferritine
Cholestase
Ensemble des perturbations engendrées par une diminution ou une interruption de la sécrétion biliaire.
Accumulation dans le foie ou les tissus de l’ensemble des substances éliminées par la bile.
Intra ou extra-hépatique (la biochimie ne fait pas la différence → imagerie +++)
ELEMENTS DIAGNOSTIQUES PRINCIPAUX :
- PAL ↑
- GGT ↑
- BILIRUBINE (Ictère) ↑ ou N ⚠ au début : anictérique
Autre paramètres traduisant une cholestase
- ↑ 5-nucléotidase (isoenzyme hépatique de la PAL) : peu utilisé
- ↑ cholestérolémie (hypercholestérolémie secondaire ⚠)
↪ le foie n’élimine pas le cholestérol, ni sous forme d’acide biliaire, ni dans la bile
- présence de Lp(x) sur le lipidogramme (65% phospholipides, 25% de cholestérol et albumine)
↪ complètement artificiel
- présence de sels biliaires dans les urines : abandonné
- ↑ des acides biliaires plasmatiques : laboratoire spécialisé, peu pratiqué
- épreuve à la BSP (brome-sulfone-phtaléine) : peu pratiqué sauf pour le diagnostic des ictères héréditaire à la bilirubine conjuguée.
PAL : phosphatases alcalines
• Localisation cellulaire
- Foie (cellules des canaux biliaires, hépatocytes)
- Os
- Leucocytes
- Intestins
- Placenta
- Rein
- Rate• Localisation cellulaire
Membranaire (sensible +++) : vite reléguée dans la circulation• Propriétés
Plusieurs isoenzymes plasmatiques (t1/2 = 3j) - isoenzyme hépatique: adulte sain à jeun
- isoenzyme osseuse : majoritaire chez l’enfant
- isoenzyme intestinale : selon le groupe sanguin et le caractère sécréteur ou non de l’individu : ↑ en post-prandial
- isoenzyme placentaire : femme enceinte
GGT : gamma glutamyl transférase
• Localisation tissulaire
- Foie (cellules des canaux biliaires, hépatocyes)
- Rein
- Pancréas
- Rate
- Intestins
- Poumon.• Localisation cellualire
glycoprotéine membranaire (sensible +++)• Propriétés
Enzyme hépatique inductible (activité x2 à x5) par les toxiques (alcool) et les médicaments.
t1/2 = 14-26j donc l’activité GGT commence à diminuer 15 jours après l’arrêt de l’agent inducteur et redevient normal après 4 à 8 semaines.
→ t1/2 variable en fonction de la pathologie : t1/2 plus élevée (2 ou 3 fois) chez le patients cirrhotiques.
Principales molécules inductrices de la GGT
TOXIQUES
- éthanol
- Toxiques industriels : hydrocarbures, chlorure de vinyle, paraquat
MEDICAMENTS
- anticonvulsivants (barbituriques, phénytoïnes, carbamazépine)
- hypnotiques (benzodiazépine)
- antidépresseurs (imipraminiques)
- coumariniques
- oestroprogestatifs
Augmentation isolée de la GGT (PAL et ALAT normale ?)
- Induction enzymatique (↑ modérée x2à x5) : éthanol, ou médicaments
- Stéatose hépatique : éthanol, syndrome métabolique ⚠ (obésité, dyslipidémie, diabète HTA)
- Affections extra-hépatiques : rein, coeur, pancréas, cerveau, poumons, thyroïde, cancer est…
- Aucun étiologie retrouvée: 5% des cas
