IV- 8. Infections virales hépatiques Flashcards
Virus responsables d’hépatites virales
• VHA
- Famille des Picornaviridae, genre Hepatovirus, espèce HHAV
- capside icosaédrique
- génome ARN simple brin de polarité positive
- réplication intracytoplasmique dans les hépatocytes humains
- incubation courte : 2-6 semaines• VHB
- famille Hepadnaviridae (virus à ADN des hépatites), genre Orthohepadnavirus, espèce Hepatitis B virus (HBV)
- Enveloppé et polymorphe
- Capside icosaédrique
- Génome ADN circulaire double brin partiel
- Réplication intranucléaire principalement dans les hépatocytes humaines, persistante possible (épisome ou intégration)
- incubation longue : 4-28 semaines• VHC
- Famille Flaviviridae, genre Hepacivirus, espèce Hepatitis C virus
- Polymorphe
- Capside de symétrie icosaédrique
- Enveloppé
- Génome ARN linéaire simple brin de polarité positive
- Réplication cytoplasmique principalement dans les hépatocytes humaines, persistance possible (réplication continue, pas de latence)
- incubation courte : 2-12 semaines• VHD
- Agent δ ou HDV = virus satellite du VHB appartenant au genre Deltavirus
- Virus polymorphe
- Génome ARN circulaire simple brin
- réplication intranucléaire dans les hépatocytes infectés par HBV (incapable de se répliquer sans l’HBV qui lui prête son enveloppe, son antigène HBs.)• VHE
- Famille des Hepeviridae, genre Hepevirus, Hepatitis virus E (HEV)
- capside icosédrique
- génome ARN simple brin de polarité positive
- réplication intracytoplasmique dans les hépatocytes
Potentiellement hépatotropes : • HSV : Virus herpès simplex - Famille des Herpesviridae, sous-famille des Alphahespesvirinae, genre Simplexvirusn espèce HHV1 ou HHV2 - capside icosaédrique - enveloppé - génie ADN double brin - réplication intranucléaire - incubation courte : 3-8 semaines
• VZV
- Famille des Herpesviridae, sous-famille des Alphaherpesvirinae, genre Varicellovirus, espèce HHV3
- Capside icosaédrique
- Enveloppé
- Génome ADN double brin
- Réplication intranucléaire• EBV
- Famille des Herpesviridae, sous-famille des Gammaherpesvirinae, genre Lymphocryptovirus, espèce HHV4
- Capside icosaédrique
- Enveloppé
- Génome ADN double brin
- Réplication intranucléaire dans les lymphocytes B• CMV
- Famille des Herpesviridae, sous-famille des βherpesvirinae, genre Cytomegalovirus, espèce HHV5
- Capside icosaédrique
- Enveloppé
- Génome ADN double brin
- Réplication intranucléaire dans les fibroblastes, leucocytes, cellules endothéliales et épithéliales
- Assemblage est nucléaire et l’acquisition de l’enveloppe virale s’effectuer initialement par bourgeonnement à la membrane nucléaire.
- Arbovirus
- Virus des fièvres hémorragiques
- VIH au cours de la primo infection
- Famille des Retroviridae, sous-famille des Orthovirinae, genre Lentivirus, espèces HIV1 et HIV2
- Capside cubique (conique)
- génome ARN simple brin de polarité positive, diploïde
- réplication avec intégration obligatoire (provirus) dans les lymphocytes TCD4+ et les monocytes : pénétration grâce au CD4 et à un corécepteur CCR5 ou CXCR4
Hépatite A
- épidémiologie
- clinique
- prévention
- traitement
Déclaration obligatoire
- réservoir humain
- virus très résistant dans le milieu extérieur
- cause la plus fréquente d’hépatite aigue (> 50% des cas), par cas sporadiques ou petites épidémies (transmission intra familiale est fréquente), particulièrement dans l’enfance ou chez l’adulte jeune
- transmission entérale/oro-fécale
• directe : mains souillées portées à la bouche
• indirecte : eau ou aliments souillés par des déjections décales - la prévalence de l’hépatite A varie selon le nivea sanitaire du pays
• haute : Afrique du Nord, Indonésie, Amérique latine
• intermédiaire : Singapour, Hong-Kong, Europe méridionale
• basse : Europe occidentale, Amérique du nord
Histoire naturelle
- incubation ≈ 30 jours
- asymptomatique dans 80% des cas
- hépatite aigue grave 0,01% = hépatite fulminanate
- jamais d’hépatite chronique
Propriétés virales :
- virus à ARN non enveloppé de la famille des Picornaviridae, très résistant dans le milieu extérieur
CLINIQUE
✯ majorité de formes asymptomatqiues (enfants +++)
✯ formes symptomatiques ictériques (adultes+++)
• Forme classique → Phase pré-ictérique = prodromique - fièvre, syndrome grippal, vomissements, douleurs abdominales - durée 5 à 15 jours
→ Phase ictérique = phase d’état
- installation progressive
- Durée de 2 à 6 smeaines
- ictère +/- hépatomégalie : ictère cutanés-muqueux avec subictère conjonctival, urines foncées, selles décolorée, prurit, hyperbilirubinémie (forme glucuronoconjuguée)
→ Syndrome de cytolyse = élévation des transaminase 10 à 100N (ALAT > ASAT)
✯ formes symptomatiques anictériques (manifestations extrahépatiques de la phase prodromiques, élévation des transmises et prise en charge)
- évolution le plus souvent rapidement favorable (possibles formes prolongées, cholestatiques, à rechutes ; rares formes fulminantes), jamais d’évolution vers une forme chronique mais parfois rechutes.
DIAGNOSTIC D’UNE HEPATITE A AIGUE
• Bilan hépatique
- cytolyse majeure : transaminases > 10N (avec ALAT > ASAT)
- Cholestase ictérique ++++ (bilirubine totale > 50 µmol/L)
• Diagnostique sérologqiue
- Anticorps VHA de type IgM (apparaissent dès les premiers signes cliniques, voire qq jours avant le début de la symptomatologie)
- Ces Ac atteignent leur maximum au bout d’une semaine environ
- Disparaissent en 3-6 mois
- Les IgG apparaissent vers le 60e jour et témoignent de l’immunité (celle-ci pouvant être due à une hépatite ancienne ou à une vaccination)• Autre examens
- bilan hépatique TP et facteurs V diminués signent la gravité (N = 70-130%)
- bilan pour une transplantation hépatique en urgence (en fonction du TP)
- bilan virologique complet, sérologie des autres hépatites
- NFS + test direct à l’anti globuline (test de Coobms) à la recherche d’une anémie hémolytique associée
- l’échographie abdominale est normale
- la ponction biopsie hépatique (PBH) est inutile
TRAITEMENT
- pas de traitement pour les formes classiques, mais hospitalisation en réanimation pour les formes graves (transplantation hépatique si forme fulminanate)
- en cas de prurit : chélateur de sels biliares : choelstyramine (1 sachet 3 fois/jour)
- Eviter tout traitement hépatotoxique (alcool, paracétamol +++)
- Mesures épidémiologiques :
• déclaration obligatoire
• enquête familiale, déterminer la source de contamination
• mesure d’hygiène pour éviter la contamination
PREVENTION
- vaccin = virus A cultivé sur cellules d’origine humaine, purifié et inactivé (HAVRIX)
• induit la production d’Ac spécifique anti-VHA chez 99% des sujets vaccinés
• Schéma : 1 seule injection puis rappel à 6-12 mois plus tard → protection 10 ans
Il existe un vaccin combiné VHA + VHB (TWINRIX) qui ne contient qu’une demi-dose du vaccin anti-VHA : son schéma devient 0-1-6 mois.
La vaccination est conseillée chez les voyageurs se rendant dans les zones de forte endémie, ainsi que chez les enfants de familles migrantes et les HSH.
- prévention avant tout par une bonne hygiène aussi bien individuelle (lavage des mains et des aliments) que collective (toilettes)
hépatite B
- agent causal
- transmission
- épidémiologie
GENERALITES
• Agent causal - virus à ADN circulaire partiellement bicaténaire, enveloppé et à capsule icosaédrique de la famille des Hepadnaviridae - 4 gènes : - gène S (protéine de l'enveloppe, dont l'antigène HBs), - gène C (Ag HBc et HBe) - gène pol (ADN polymérase ARN dépendante = transcriptase inverse) - gène X (protéine transactivatrice sur le génome viral et cellulaire - potentiel oncogène) - comprend une enveloppe (association de protéines HBs = protéines L,, M et S - et de lipides) entourant une capside (formée par l'assemblage de protéines HBc, appelée aussi protéines core) ⚠! mutant pré-core La capside virale contient l'ADN lié à la polymérase
- “particule de Dane” = particule virale complète
- 10 génotypes A à J• Plusieurs modes de transmission :
- Homme = seul réservoir du virus
- retrouvé dans le sang, sperme, sécrétions cervico-vaginales, salive, liquides nano-pharyngés, lait maternel
- survie du virus jusqu’à 7 jours
- incubation : 75 jours en moyenne
- transmission parentérale
☞ sanguine
- par transfusion ou administration de médicaments dérivés du sang (très rare depuis le dépistage et l’exclusion des dons AhHBs+), hémodialyse…
- par inoculation “accidentelle” : toxicomanie IV, acupunture, tatouage, blessure par du matériel souillé (professions de santé)
☞ sexuelle : rapports non protégés
☞ périnatale (verticale) : surtout lors de l’accouchante et d’autant plus que la charge virale maternelle est élevée.
☞ transmission horizontale : enfants, famille, voyage en zone d’endémie :petite plaie, objet de toilette piquant ou coupant…
• Notions d'épidémiologie
- dans le monde, 2 milliards de personnes auraient été en contact avec le VHB et ≈ 250 millions auraient une infection chronique
- 1/3 de la population mondiale a été infectée
- 1,1 million nouvelles infections en 2017
- la prévalence est la plus forte en Asie et en Afrique subsaharienne
- en France, environ 3 millions de personnes ont été en contact avec le VHB et environ 280 000 personne présentant une infection chronique
- prévalence des Ac anti-anti HBs = 8%
- Seulement 17,5% des personnes infectées connaissait leur statut
- le VHB est le principal facteur de risque de carcinome hépaticellulaire (CGC) et le VHB peut être responsable d’un CHC en l’absence de cirrhose.
L’hépatite B infecte fréquemment
- sujets infectés par VIH (transmission sexuelle et sang)
- Transplantés rénaux (hémodialyse)
- Transplantés hépatiques
•Passage à chronicité +++
•Réplication du virus +++
•Réactivation du VHB : persistance même après contrôle immunologique ou traitement.
Hépatite B
- histoire naturelle
- cycle de réplication
- clinique
Hépatite B
☞ Incubation 4-28 semaines
→ 60% formes asymptomatiques
→ 40% hépatite aigu dont 0,5% fulminantes
- évolution vers la guérison en qq semaines dans 90-95% des cas → disparition de l’Ag HBs et apparition Ac anti-HBs
☞ Passage à la chronicité : 5-10% des cas (mais 20-50% chez l’immunodéprimé et 70-90% chez le nouveau-né)
→ persistance de l’Ag HBs > 6 mois (sinon disparait en 2 mois)
→ 20% = cirrhose
→ carcinome hépatocellulaire : 2-5% par an des personnes avec cirrhose
- portage asymptomatique de l’Ag HBs : 30% des cas
- hépatite chronique : 70% des cas, évolution possible vers la cirrhose et le CHC (risque très élevé chez les sujets infectés dans l’enfance)
- taux de séroconverion spontanée ; 3-5%/an → guérison
⚠ Physiopathologie :
- Intégration de l’ADN viral, expression des protéines virale BHx
→ nécrose/cicatrisation, inflammation, stress oxydant
→ instabilité génétique
↪ cirrhose
→ altération génétique, mutations
↪ carcinome hépatocelluaire
CYCLE DE REPLICATION
1) Entrée du virus dans l’hépatocyte et transformation de l’ADN circulaire partiellement bicaténaire en ADN circulaire totalement bicaténaire et superenroulé ou ADNcc (covalently closed circuler DNA) dans le cytoplasme sous l’action de l’ADN polymérase virale.
⚠ Pas d’éradication complète du virus, réactivations possibles
2) Entrée de l’ADNccc dans le noyau qui persistera sous forme d’épisome
=> transcription en ARNm
=> ARNm traduits en protéines virales et en ARN prégénomique
3) l’ARN prégénomique est encapsidé par l’Ag HBc avec des nucléotides
+ l’ADN polymérase virale (comme une transcriptase inverse = ADN polymérase ARN dépendante), transcrit l’ARN prégénomique en ADN génomique d’abord simple brin puis débute la transcription du deuxième brin jusqu’à épuisement des nucléotides.
4) relargage des nouvelles particules par bourgeonnemnet de la membrane hépatocytaire sans lyse cellulaire.
HISTOIRE NATURELLE ET ASPECT CLINQIUE
- Hépatite aigue, après une incubation de 1 à 4 mois, souvent asymptomatique (surtout chez l’enfant)
• phase pré-ictérique (fièvre, syndrome grippal, vomissemnets, douleurs abdominales, prurit) dure 5 à 15 jours
- Phase ictérique, d’installation progressive (ictère +/- hépatisplénomégalie), dure 2-6 semaines
- forme grave de l’hépatite aigue : hépatite fulminanate possible dans 1% des cas (surtout si co-infection avec le virus de l’hépatite D)
- généralement asymptomatique, elle peut être schématisée en 4 phases
Virus peu cytopathogène : lésions hépatiques dues à la réponse inflammatoire et immunitaire de l’hôte à la présence du virus dans les hépatocytes.
Différentes phases en fonction des marqueurs viraux et évaluation de la maladie hépatique
• Marqueurs viraux
- Ag HBs
- Ag HBe/ anti-HBe
- ADN VHB• Evaluation de la maladie hépatique
- ALAT
- Marqueurs de fibrose (score métavir)
1) Infection chronique : Ag HBe+ Anciennement «immuno-tolérance»:
- Réplication active : Ag HBe+ et ADN viral très élevé >107IU/ml (= contagiosité ++)
- ALAT N
- pas de signes d’activité nécrotico-inflammatoire ou de fibrose hépatique2) Hépatite chronique : Ag HBe+
- Réplication active : Ag HBe+ et ADN viral élevé (104-107IU/ml)
- ALAT ↑
- activité nécrotico-inflammatoire modérée à sévère et progression de la fibrose hépatique3) Infection chronique : Ag Hbe-
- Pas (ou très peu) de réplication: Ag HBe- et ADN indétectable ou très bas (<2,000 IU/ml, mais peu être plus élevé sans signe d’hépatite)
- ALAT N, pas de signes d’activité nécrotico-inflammatoire ou de fibrose hépatique4) Hépatite chronique Ag Hbe-
- Réplication active : ADN viral élevé MAIS Ag Hbe négatif = mutant pré-core
- ALAT ↑, activité nécrotico-inflammatoire modérée à sévère et fibrose hépatique
- Evolution possible vers le CHC dans 2% des cas
- Autres manifestations cliniques auto-immunes possibles: cryoglbulinémie; périarthrite noueuse, manifestations, rhumatologiques…
NB :
- hépatite si ALAT ↑, activité nécrotico-inflammatoire modérée à sévère et fibrose hépatique
- chronique car Ag Hbs > 6 mois
hépatite B : interprétation de la sérologie
Examens complémentaires
MARQUEURS VIRAUX
• Antigène HBs - anticorps anti-HBS
–Persistance de l’Ag HBs > 6 mois = hépatite chronique
–Anticorps anti-HBs : protecteurs (vaccin = AgHBs recombinant)
• Antigène HBc - anticorps anti-HBc –Ag non retrouvé à l’état libre dans le sang, présent dans les hépatocytes infectés –Ac anti-HBc sérique : IgM (infection aigüe) ou IgG • Antigène HBe - Présent dans le sang (protéine secrétée) → Témoin indirect de réplication virale active, de maladie évolutive et de contagiosité • •Anticorps anti-HBe:
- Signe l’arrêt de la réplication virale
- AgHBe disparait avec l’apparition des anticorps
- Mutant pré-C• •ADN viralsérique (virémie)
-signe de réplication virale active
DIAGNOSTIC DIRECT
- sérologie ELISA : Ag HBs + Ac anti-HBs + Ac anti-HBc (cas général)
- Ag HBs et Ag HBc dans des biopsies hépatiques : IF ou immuno-peroxydase
- ADN viral sérique: PCR
•qualitatif et quantitatif
•sensibilité = 50 copies /ml
DIGNOSTIC INDIRECT : ELISA
-Ac anti-HBs:
immunisation vaccinale ou guérison
-Ac anti-HBc:
• totaux : infection ancienne
• IgM: infection récente (parfois au cours réactivations virales)
- Ac anti-HBe: évolution favorable (sauf mutants pré-C intérêt de rechercher l’ADN viral)
☞ Infection B chronique si persistance de l’Ag HBs > 6 mois
☞ Il s’agit alors de différencier le portage chronique asymptomatique, de l’hépatite chronique → rechercher les masures de réplications : sérologie (Ah HBe) et PCR (ADN VHB)
↪ portage chronique asymptomatique : absence de réplication virale. Transaminase normale, Ag HBe absent, ADN vial indétectable ou charge virale faible
↪ hépatite chronique : réplication virale. Transaminases augmentées (modérément), ADN VHB élevé + Ag HBe (sauf mutant pré-C)
Hépatite B aigue
- positivité des marqueurs de réplication virale (Ag HBs, Ag HBe, et ADN VHB) et des Ac anti-HBc de type IgM
Hépatite B chronique
- définie par la persistance de l’Ag HBs > 6 mois
Système HBs = infection / guérison
- Ag HBs = infection en cours, aigue ou chronique (utilisé chez la femme enceinte au 6e mois)
- Ac anti-HBs = témoigne de la guérison ou d’une immunité protectrice (titre > 10mUI/mL)
Système HBc : contact
- Ag anti-HBc : contact avec le virus. le type d’Ig renseigne sur l’ancienneté
- IgM anti-HBc : contact récent avec le VHB ou réactivation
- IgG anti-HBc : contact ancien avec le VHB
- Ac totaux anti-HBc ;marqueur de contact avec le VHB.persistent toute la vie (que l’infection soit guérie ou non)
Système HBe : réplication/non -réplication
- Ag HBe : réplication virale active (si souche sauvage) : mauvais pronostic : risque accru d’évolution vers la cirrhose. Attention aux pré-mutants Pré-C
- Ac anti-HBe = non-réplication virale (si souche sauvage), marqueur d’arrêt de réplication (bon pronostic)
ADN HBs ; permet de quantifier la réplication virale
☞ Cas particulier des mutants pré-C : bassin méditerranée +++ (rare)
- L’antigène HBe est codé par la région pré-C du gène C. - En cas de mutation de cette région, il peut y avoir absence de synthèse de l’Ag HBe complet (protéine tronquée car apparition d’un codon STOP) mais la réplication virale reste possible (réplication faible et fluctuante du virus muté mais sans arrêt spontané)
- Absence d’Ag HBe (mais présence d’Ac anti-HBe) mais réplication virale (ADN VHB+)
- Mauvaise réponse à l’IFN, rechutes fréquentes (80%)
- Plus sévère (évolution plus fréquente et plus rapide vers la cirrhose et le CHC)
- Peut succéder à un VHB “sauvage” (exprimant l’Ah HBe)
L’absence de détection de l’antigène HBe n’est donc plus le témoin de l’absence de réplication virale. Il faut alors détecter et quantifier l’ADN viral.
Détection et quantification de lADN du VHB par PCR en temps réel dont le seuil de sensibilité est compris entre 10 et 20 UI/mL (1UI = 5 copies) : témoin de la réplication virale. La réplication virale est importante si > 100 000 copies/mL.
EXAMNES COMPLEMENTAIRES
• Biologie “standard”
- Bilan hépatique complet
• cytolyse : transaminases
• cholestase : bilirubine, PAL, γGT
• hépatite d’origine alcoolique : γGT, VGM, CDT (marqueur de consommation chronique, régulière et excessive d’alcool)
- TP + Facteur V + albuminémie (recherche d’une insuffisance hépatocellulaire)
- NFS +/- tets direct à l’anti globuline (test de Coombs direct), LDH et haptoglobine (si suspicion d’animée hémolytique auto-immune)
- Electrophorèse des protéines plasmatiques (hyperhammaglobulinémie poyclonale fréquente)
- Recherche d’une cryoglobulinémie si manifestations cliniques (rare avec le VHB)
- Recherche d’éventuels autres causes d’atteinte hépatique chronique : NASH (glycémie à jeun, bilan lipidique), hépatite auto-immune
• Bilan des co-infections Sérologie VIH, sérologie VHC, sérologie hépatite D, sérologie syphilis (TPHA-VDRL) • Bilan pré-thérapeutique (TSH, fonction rénale...) pour estimer l'évolutivité et l'indication du traitement → bilan biologique ; transaminase, GGT, PAL, bilirubine, TP, facteur V, NFS → bilan virologique : charge virale (ADN VHB) → bilan histologique : ponction biopsie hépatique ou méthodes non invasives ++++ → prise en compte de facteurs individuels
PBH :
- intérêt uniquement dans l’hépatite B chronique car permet de quantifier l’activité histologique et de fibrose (éléments guidant la mise en place d’un traitement)
☞ activité (A) : nécrose hépatocytaire due à l’infiltrat inflammatoire du fie par des cellules mononuclées : quantifiée de 0 (absence) à 3 (sévère)
☞ fibrose 5F) = altération d l’architecture hépatique (au maximum, aspect anatomopathologie de cirrhose) ; quantifiée de 0 (absence) à 4 (cirrhose)
☞ permet d’établir le score semi-quantitatif METAVIR exprimé en AxFy (ex : A2F2 = activité modérée, fibrose portale)
- réalisée au cas par cas (si le diagnostic de cirrhose n’est pas certain, s’il existe d’autres cases d’hépatopathiechronique associée, si cytolyse hépatique avec charge virale fluctuante)
- la dernière conférence de consensus européenne n’a pas validé les tests non-invasifs de fibrose dans l’hépatite B chronique mais ils sont aujourd’hui très largement utilisés
- dépistage de la cirrhose et du CHC par échographie abdominale
Prise en charge de l’hépatite B
Suivi ?
HEPATITE B AIGUE
Pas de traitement pour les formes classiques. les formes sévères sont hospitalisées en réanimation (transplantation hépatique si forme fulminanate) et peuvent bénéficier d’un traitement par analogue nucléotidique ou nucléosidiqe (de préférence, à haute barrière génétique)
HEPATITE B CHRONQUE
Indications du traitement concernent les patients avec une hépatite B chronique active (Ag HBe positif ou négatif)
- ADN VHB > 2000 UI/ml, ALAT > N, histologie modérée
- ADN VHB > 2000 UI/mL, histologie sévère sévère (quelque soit l niveau d’ALAT)
- ADN VHB > 2000 UI/mL et ALAT > 2N (traitement possible sans histologie)
- Score METAVR ≥ A2 et/ou ≥ F2
- En cas de cirrhose
Dans le cadre d’une hépatite B chronique, les traitements envisageables sont
• un traitement antiviral par analogues nucléosidiques ou nucléotidiques
• un traitement immunomodulateur par IFN α pégylé (pas chez un cirrhotique)
• la transplantation hépatique, discutée si cirrhose décompensée ou carcinome hépatocellaulire (selon certains critères)
Deux stratégies thérapeutiques possibles
• Si facteur de bonne réponse virologique : (ALAT > 3N, réplication virale modérée) → traitement par interféron pégylé pendant 1 an
• Sinon, un traitement antiviral est prescrit pour une durée indéterminée
Les objectifs principaux du traitement
- arrêt de la multiplication virale (permet de diminuer le risque de progression vers la cirrhose et vers le CHC)
- normalisation des transminases et régression des lésions histologiques
- obtention d’une séroconversion HBe voire HBs (mais rare)
Mesures associées :
- arrêt des médicaments hépatotoxiques
- information/éducation du patient
- prise en charge à 100%
- mise à jour des vaccination
- statut sérologie de l’entourage
- arrêt de l’alcool +++
Eviter le corticoïdes et traitements immunosuppresseurs car risque de réactivation virale B.
S’ils sont indispensables, traitement antiviral de couverture.
→ SUIVI
- recherche de mutations de résistance par séquençage du gène de l’ADN polymérase (mutant YMDD associé à une résistance à la lamivudine)
- sérologie : Ag HBs, Ag HBe, Ac anti-HBe (séroconversion du système HBe = bon pronostic, prédictive d’une séroconversion HBs)
- charge virale
- suivi biologique : Transamminases / α foetoprotéine + échographie du foie / PBH à discuter
→ score Knodell (Score histologique permettant de prendre des décisions thérapeutiques, d’en apprécier l’efficacité et de juger de l’évolutivité de la maladie.)
Traitements de l’hépatite B
✯ IFN alpha pégylé (PEGASYL) : traitement immunomodulateur SC ou IM
INF PEG α2a ou α2b, 48 semaines
- mode d’action: activité antivirale et immunostimulante
- effets indésirables le plus fréquents : syndrome pseudo-grippa, trouble visuels, dépression, dysthyroïdie, toxicité hématologique, asthénie
✯ Analogues nucléosidiques/nucléotidiques : inhibiteurs de l’ADN polymérase du VHB
↪ préférer ténofovir, entécavir, adéfovir dipivoxil (barrière génétique élevée)
↪ plutôt à éviter (faible barrière génétique) : lamivudine 3TC (apparition quasi constante de mutants résistants, surtout utilisé chez la femme enceinte en raison de sa bonne tolérance)
Bithérapie possible en cas d’échec ou d’emblée chez un patient cirrhotique.
→ Entécavir BARACLUDE : analogue nucléosidique de la désoxyguanosine, phosphorylé en forme triphosphate active.
- principaux effets indésirables : troubles digestifs, asthénie, augmnetation des transaminases. haute barrière gééntique
→ Ténofovir : VIREAD cp : analogie nucloétidique de l’adénine.
- principaux effets indésirables : tubulopathie, troubles digestifs, augmentation des transaminases, rash, asthénie
- également inhibiteur de la reverse transcriptase du VIH
- haute barrière génétique
→ Telbivudine DEBICO cp : analoge nucléosidique de la thymidine
- principaux effets indésirables : céphalées, vertiges, nausées, diarrhée, rash
- risque de résistance important
→ Adéfovir HEPSERA cp : analogue nucléotidique phosphonate acyclique de l’adénosine monophosphate
- effets indésirables : asthénie, vertige, nausée, diarrhée, rash
- risque de résistance importante
→ Lamivudine ZEFFIX cp : analogie nucléosifique de la cytidine
- n’est pratiquement plus utilisée (car échappement thérapeutique)
- également inhibitrice de la transcriptase du VUH
Prévention de l’hépatite B
Dépistage Hépatite B
→ Vaccination contre l’hépatite B
- Vaccin d’autant plus efficace qu’il est réalisé tôt dans la vie.
- Indications : vaccination universelle des nourrissons, personnels de santé (obligatoires, entourage des porteurs chroniques du virus de l’hépatite B, sujets polytransfusés ou hémodialysés
- Vaccin conçu par génie génétique (Ag HBs recombinant)
- Obligatoire chez les nourrissons > 2 ans : 3 doses de vaccin hexavaent à 2, 4 et 11 mois
- rattrapage chez tout enfant ou adolescent âgé de moins de 16 ans (possibilité de schéma simplifié à 2 injections espacées de 6 mois pour les adolescents d 11 à 15 ans révolus)
- étude de la réponse vaccinale : dosage des Ac anti-HBs
→ Prophylaxie non vaccinale
- usage du préservatif pour diminuer la transmission sexuelle
- dépistage systématique des donneurs du sang
- utilisation d’immunoglobulines Ig anti-HBs est possible associée à la vaccination (dans un site d’injection différent) si contamination accidentelle chez un sujet non immunisé, chez l’hémodialyse en attendant l’efficacité de la vaccination, lors d’une transplantation hépatique chez un sujet AG HBs+, ou chez le nouveau-né de mère porteuse de l’Ag HBs
DEPISTAGE
•Recherche Ag HBs, Acanti-HBs, Acanti-HBc
•Obligatoire chez la femme enceinte au 6èmemois de grossesse (Ag HBs)
•Don du sang
•Personnes à risques
→ But: prise en charge des personnes infectées ET vaccination des personnes à risque
•Test rapides à orientation diagnostique (TROD): bonne spécificité, sensibilité variable
Si dépistage positif :
- recherche de marqueurs de réplications viraux (Ag HBe et ADN viral)
- exploration de la fonction hépatique (ALAT, score métavir)
- recherche de co-infections(VHC, VHD, VIH)
- Recherche d’autres co-morbidités
Point sur VHB et grossesse
- prévention de la transmission materno-foetale par dépistage de l’Ag HBs au 6e mois de grossesse, immunoglobulines + vaccination chez le nouveau-né de mère Ag HBs+
- si charge virale élevée au 3e trimestre : traitement antiviral (lamivudine, ténofovir, telbivudine autorisés) pour augmenter l’efficacité de la sérovaccination ultérieure du nouveau-né/
⚠ résistance à la lamivudine : mutant YMDD
Hépatite C
- épidémiologie
- transmission
- agent causal
EPIDEMIOLOGIE
- La prévalence en France se situe aux alentours de 0,85% (370 000 patients) et monte à environ 2,3 % de la population mondiale (120 M de patients).
- L’Egypte est le pays avec la plus forte prévalence mondiale (22%) suite à des contaminations transfusionnelles.
- On estime à plus de 40% le nombre de patients infectés par le VHC ignorant leur statut sérologique.
- passage à la chronicité : 70-85% des cas
• avec évolution vers la cirrhose dans 20% des cas dans les 10-30 ans
• en cas de cirrhose, l’incidence d’un CHC est de 1-4%/an
TRANSMISSION
L’hépatite C est surtout transmise par voie sanguine
- toxicomanie IV +++ : partage de matériel d’injection
- percutané : tatouage/percing avec du matériel mal stérilisé
- nosocomiale : transfusion (ancienne cause la plus fréquente mais est devenue exceptionnelle depuis le dépistage chez les donneurs de snag en 1990) ou unités de soin à risque ( hémodialyse)
☞ Moins courants: mère-enfant, contamination sexuelle
- la transmission vertical (mère → enfant) est estimée à 4-5%. La contamination a lieu lors de l’accouchement et dépend de la charge virale.Risque x4 en cas de confection avec VIH
- La transmission sexuelle est rare en population générale rapports traumatiques) → non considérée comme une IST
- indéterminée : 15-30% des cas
- Source inconnue dans 10% des cas.
⚠ Risque d’hépatite chronique ++++
⚠ 1ere cause de transplantation hépatique
AGENT CAUSAL
•Famille: Flaviviridae
•Genre: Hepacivirus
•Structure: enveloppé, capside icosaédrique
•Génome: ARN simple brin positif
•7 génotypes, 80 sous-types, quasi-espèces
•Tropisme hépatique, infecte l’homme et le chimpanzé
- Le génome présentant ue haute variabilité génétique, code pour une polyprotéine unique (environ 3000aa) qui sera scindée en différentes protéines pendant la maturation virale par la protéase.
→ Génome de 9.6kb traduit en une polyprotéineclivéeen10 protéinespar des protéases cellulaires et virales
On peut distinguer les protéines structurale (C .E1 et E2) et non structurale (NS1 à NS5).
- C, E1, E2 et NS2 : assemblage de la particule
- NS3, NS4A, NS5A, NS5B : réplication
Les protéines d’intérêt thérapeutique sont :
• NS3, qui est une serine protéase active, et son cofacteur NS4A (complexe NS3/NS4A) : cible des inhibiteurs de protéases du VHC (suffixe -previr)
• NS5A, dont la fonction est inconnue mais néanmoins fondamentalement à la réplication virale : cibles des inhibiteurs de NS5A (suffixe -avir)
• NS5B qui est une ARN polymérase ARN-dépendante : cibles des inhibiteurs nucléosi(ti-diques et non-nucléosiidques de la polymérase (suffixe -buvir)
Il existe 6 génotypes majeurs, avec leurs sous-types
- 1a : majoritaire en France, transmisisonpar toxicomanie IV, sujet jeunes
- 1b ; 3e cause en France, transmission transfusionnelle, sujet âgés
- 2 : Europe de l’Ouest et Amérique du Nord, 10% en France
- 3 : 2e cause en France : ⚠ le plus dur à traiter (arsenal thérapeutique limité)
- 4 : majoritairement en Egypte
- 5e : majoritairement en Afrique du Sud
- 6 : majoritairement en Asie du Sud Est
hépatite C:
- histoire naturelle
- cycle de réplication
- clinique
HISTOIRE NATURELLE
Incubation = 2-12 semaines.
L’ARN viral est détectable après qq jours à 2 semaines après la contamination et signe la contagiosité du petinet. Les Ac apparaissent 15 à 150 jours après la contamination.
Les symptômes apparaissent en moyenne vers la 6e semaine.
La forme aigue est asymptotique dans 90% des cas
- Chronicisation dans 70-85% des cas
- Passage en cirrhose à 20 ans = 20% dont 10% développeront un CHC
CYCLE DE REPLICATION
a) Entrée du virus dans la cellule hôte
b) Libération du génome viral (ARN)
c) Synthèse de la polyprotéine et scission en protéines de structure et non structurales
= maturation par des protéases virales : NS2 et NS3-4A
→ libération de la NS5B = ARN polymérase
d) Synthèse de l’ARN : ARN polymérase NS5B + implication de la protéine NS5A
e) Assemblage ARN et protéines (protéine NS5A)
Les protéines virales nouvellement synthétisées vont s’associer entre elles et à l’ARN viral, ainsi qu’à des structures membranaires pour former le complexe de réplication. Il a été montré que cette « toile membranaire » (membranous web), induite par le virus et au sein de laquelle se déroule la réplication virale, dérive de membranes du RE.
f) Libération du virus mature
→ Particule lipovirale: Chimère hôte/virus
PHYSIOPATHOLOGIE
•Réaction immunitaire à l’origine des signes cliniques
•L’infection est associée à une inflammation, une résistance à l’insuline et une stéatose liées à une augmentation de la production de ROS et de cytokines
•Apparition des anticorps ne signe pas forcement la clairance du virus (échappement)
•Anticorps anti-VHC non protecteurs (possibilité de réinfection)
CLINIQUE
- hépatite aigue : anictérique, asymptomatqiue dans 90% des cas, sinon : surtout asthénie et nausées, parfois douleur de l’hypochondre droit, ictère, prurit.
Pas d’hépatite fulminanate avec le VHC (sauf co-facteurs d’hépatoathie : alcool, co-infections)
- hépatite chronique : généralement asymptomatique, parfois asthénie chronique, mais régulièrement associée à des manifestations extra-hépatiques
• cryoglobulinémie mixte de type 2 +++ (IgM anti-IgG polyclonale), parfois acrosyndrome (syndrome de raynaud), une atteinte rénale, des arthralgies ou des atteintes neurologiques périphériques.
• plus rarement, péri-arthrite noueuse, thyroïdite auto-immune, LNH de bas grade, porphyrie cutanée tardive, glomérulonéphrite membrane-proliférative - complications : cirrhose (avec insuffisance hépato-cellulaire +/- hypertension portale) puis carcinome hépatocellulaire. La cirrhose peut régresser partiellement voire totalement si le patinet est traité avant décompensation.
hépatite C :
- diagnostic biologique
- examens complémentaires
- au moins 12 semaines après le contage présumé
• Diagnostic sérologique
- détection des IgG anti-VHC par test ELISA de 3e génération : très spécifiques et sensibles
- Tests rapides à orientation diagnostique
- Signification si + : contact avec le VHC
- Limite: séroconversion tardive (2-8 semaines), personnes immunodéprimés (séronégatives)
- si personne très immunodéprimée: recherche ARN VHC sur le premier prélèvement
En cas de POSITIVITE du test de DEPISTAGE :
- confirmation sur un 2e prélèvement par une autre technique (ELISA avec un réactif différent du premier dépistage)
☞ positivité des 2 tests : interprétation “contact avec le VHC”
Rechercher l’ARN du VHC par RT-PCR sur ce 2e prélèvement (= Charge virale par RT PCR) pur déterminer si l’infection est réplicative
→ positivité en faveur d’une hépatite C chronique
→ négativité en faveur d’une infection guérie
☞ si discordance des deux tests
- ajout d’une recherche d’ARN VHC circulant sur l’échantillon de confirmation pour statuer sur la réplication VHC
- prélèvement troisième échantillon à prélever à plus de 3 mois après pour une éventuelle conclusion sur un contact avec le VHC.
En cas de NEGATIVITE du test de DEPISTAGE :
- Interprétation “Absence de contact avec le VHC sauf infection récente avant séroconversion ou immunodépression sévère”.
→ en cas de suspicion d’infection récente, refaire le dosage des Ac anti-VHC 4-6 semaines plus tard sur un 2nd prélèvement ou rechercher l’ARN du VHC par RT-PCR sur le 1er prélèvement.
→ chez un immunodéprimé sévère, recherche l’ARN du VHC par RT-PCR sur le 1ere prélèvement.
⚠ la sérologie peut être faussement négative à la phase exiguë (positivité quelques semaines après la contamination)
• Diagnostic virologique (avant prise en charge thérapeutique)
- détection de l’ARN du VHC par amplification génique via RT-qPCR qualitative
- confirme le diagnostic sérologique, et permet de récupérer les faux négatifs
- Chronicité = persistance de l’ARN VHC > 6 mois
- Génotypage: pas nécessaire si stratégie de traitement pangénotypique
- Co-infections à rechercher: VHB, VIH
EXAMENS COMPLEMENTAIRES
• Bilan virologique
- charge virale : quantification de l’ARN viral par PCR quantitative temps réel
- génotype : amplifications de régions cibles du génome (5’ non-codante et NS5B), puis analyse par séquençage direct et comparaison à des séquences de référence ou hybridation inverse = technique LIPA (Line Probe Assay)
• Bilan des comorbidités
- recherche de co-infections : VIH, VHA, VHB, IST
- Bilan auto-immunitaire : TSH, Ac anti-TPO, AAN, Ac anti-muscles lisses
- Bilan rénal : créatinémie, protéinurie
- Bilan métabolique : glycémie, LDL-c, HDL-c, triglycérides
- Recherche de contre-indications aux traitements : β-HCG, ECG
- Recherche cryoglobulinémie si symptomatologie évocatrice• Bilan hépatique
- général :ASAT/ALAT, GGT, PAL, bilirubine, TP, NFS, plaquettes
- Α foetoprotéine : marquer de carcinome hépatocellualire, toujours réalisé mais plus recommandé, remplacé par l’échographie hépatique
- Evaluation du degré de fibrose hépatique
↪ Evaluation de degré de fibrose hépatiue
• Test non-invasifs (recommandés en 1ere intention mais pas tous remboursés)
- FIBROSCAN : mesure au moyen d’une sonde à ultrasons l’élasticité du foie corrélée au degré de fibrose hépatique
- FIBROTEST : estimation biologique du degré de fibrose
• test invasive : - PBH gold standard, activité nécrotico-inflammatoire (A0 à A3) et du degré de fibrose (F0 à F4). résultats exprimés par le score de METAVIR.
Prise en charge de l’hépatite C
Suivi du patient
Prévention
Définition
- réponse virologique rapide (RVR) = CV indétectable à S4
- Réponse virologique rapide étendue (eRVR) : CV indétectable de S4 à S12
- Réponse virologique soutenue : CV indétectable à 6 mois après l’arrêt du traitement
- Répondeur nul : diminution de la C < 1 log à S4 et < 2 log à S12
- Répondeur partiel : diminution de la CV > 2log à S12 mais détectable à S24
- Rechuteur : indétectable au cours du traitement mais détectable après arrêt
- Echappeur : indétectable en cours de traitement mais réapparition CV en cours de traitement
BILAN PRE-THERAPEUTQIUE
• Bilan biologique; trtansaminase, GGT, PAL, bilirubine, TP, FV, NFS
• Bilan histologique : - ponction biopsie hépatique (PBH) ) score de METAVIR mesurant la fibrose F0 à F4 et activité nécrotico-inflmmatoire (A0 à A3)
- méthodes non invasives marqueurs sériques de fibroses (FIBROTEST, FIBROMETRE), élastométrie (FIBROSCANE)• Bilan virologique : biologie moléculaire
- génotype (1b > 3a > 1a > 2,4) par séquençage ou hybridation inverse
- quantification de l’ARN viral par PCR quantitative en temps réel.• Prise encore ompte de facteurs individuels (âge, comorbidités, CI aux traitements, qualité de vie, manifestations extrahépatiques, motivations du malade et de son entourage)
INDICATIONS DU TRAITEMENT
Depuis 2017, tous les patients infectés peuvent bénéficier d’un traitement par agents antiviraux directs (AAD), avec prise en charge en ALD (affection de longue durée
OBJECTIF DU TRAITEMENT
Réponse virologique prolongée (RVP) = négativation de la charge virale (ARN du VHC indétectable) avec persistance à 6 mois après arrêt du traitement
TRAITEMENT
Si AES : ne pas traiter immédiatement compte tenu de la possibilité de guérison spontanée. SI l’ARN du VHC est toujours détectable 12 semaines après le début de l’hépatite aigue, un traitement par IFNpeg peut-être envisagé pendant 6 mois.
Avec l’arrivée des antiviraux directe (AAD ou NAAD), d’une bien meilleure efficacité que les anciens traitements, l’objectif est l’éradication du VHC d’ici 2025.
La durée et le choix du traitement sont dépendants du génotype, des comorbidités et des traitemenst précédents naif, recruteur). En 2015, la quasi-totalité de traitements débutés le sont par des associations doubles d’AAD (+/- ribavirine). La mise en route d’un traitement doit être validée en réunion de concertation pluridisciplinaire dans un centre expert.
Mesures associées : arrêt des médicaments hépatotoxiques, éducation thérapeutique du patient, mise à jour des vaccinations, arrêt de l’alcool, tabac, toxicomanie. Prise en charge à 100%
SUIVI DU PATIENT
- Hépatite C: seule pathologie virale chronique pouvant être complètement éradiquée de l’organisme
- Anti-VHC: non protecteurs, possibilité de réinfection
- patient répondeur à RVP
- patients non répondeurs : persistance de l’ARN à la fin du traitement
- patients recruteurs : négativation de la charge au cours du traitement puis réapparition del’ARN dans les 24 semaines suivant l’arrêt du traitement.• Suivi sous traitement
- consultation médicale ou d’éducation thérapeutique toutes les 4 semaines pour s’assurer de l’observance et de la tolérance du traitement
- Charge virale et bilan hépatique au minimum à S4 et à la fin du traitement
- Si Ribavirine, hémogramme régulier• Suivi après traitement
- charge virale S+12 et S+48 après arrêt du traitement
- dépistage CHC tous les 6 mois si fibrose sévère ou cirrhose (échographie)
- continuer de suivre la charge virale si le patinet reste exposé ai virus.
PRVENTION
• PAs de vaccination, la prévention repose donc sur la diminution de la transmission
- prophylaxie de l’entourage des patients infectés par le VHC repose sur l’utilisation d’affaires de toilette personnels (rasoir, brosse à dent) et la désinfection de toute palier.
- Utilisation de préservatifs dans certaines situations à risque (contamination sexuelle exceptionnelle)
DEPISTAGE •Personnes à risque -Usagers de drogue IV -Enfant de mère séropositive pour le VHC -Personnes séropositives pour le VIH -Partenaires sexuels/membre de la famille des personnes VHC+ -Séjour en milieu carcéral -Provenance de pays de forte prévalence -Tatouages, etc… -ALAT élevées sans cause connue
Traitements du VHC : médicaments
✯ IFN alpha pégylé
- PEG 2 α2a PEGASYL 180µg/semaine
- PEG 2 α2b VIRAFERON) 1,5µg/kg/semaine
traitement immunomodulateur SC ou IM
- mode d’action: activité antivirale et immunostimulante
- effets indésirables le plus fréquents : syndrome pseudo-grippa, trouble visuels, dépression, dysthyroïdie, toxicité hématologique, asthénie
✯ Analogue nucléosidique
- Ribavarine REVETOL ou COPEGUS 800-1200 mg/jour
analogue de la guanosine. Ses principaux effets indésirables sont : anémie dose-dépendante (potentialise l’effet myélotoxique de l’IFN) et tératogénicité (contraception efficace obligatoire). Anémie hémolytique possible.
✯ Antiprotéases de 1ere génération
- spécifique du génotype 1, associés à l’IFN α et à la rivabirine
- Bocéprévir VICTRELIS (4 cp, 3 fois/our): Principal effet indésirable : anémie
- Télaprévir INCIVO (2 cp 3 fois/jour) : Principal effet indésirable : Rash cutanés et risque de toxidermie parfois sévère
✯ Antiprotéases de 2e génération
- bloquent la maturation des protéines virales après synthèse de la polyprotéine précurseur. Pangénotypiques, sauf génotype 3.
- Forte puissance antivirale, barrière génétique médiocre, nombreuse interaction médicamenteuse (inhibiteur CYP 450)
- effet secondaires peu fréquents
- Ex : siméprévir
✯ Inhibiteur de la NS5A
- inhibition de la NS5A, protéine de rôle inconnue mais fondammentale pour le virus
- Pangénotypique mais variable selon la molécule
- Forte puissance antivirale, bonne barrière génétique.
- Le Daclastasvir est substrat de la P-gp et du CYP 450 3A4. Attention avec le sinducters enzymatiques
- Effets secondaires peu fréquents
✯ Inhibiteurs nucléosi(ti)diques de NS5B
- analogues termianteurs de chaîne, bloquent la synthèse del’ARN virale par incorporation par al polymérase virale. Pangénotypique
- Forte puissance antivirale, bonne barrière génétique, Sofobuvir substrat de al P-gp, contre-indiqué avec la rifampicine, ou certains anti-épileptiques.
- Effets secondaires peu fréquents : asthénie, céphalées
- Plus rarement bradycardie sévère (contre-indiqué avec la cordarone)
✯ Inhibiteurs non nucléosidiques de NS5B
- Bloquent la synthèse de l’ARN virale par altération de l’activité catalytique de la polymérase (changement conformationnelle). Actifs sur le génotype 1.
- Puissance restreinte, barrière génétique faible
- Effets secondaires peu fréquents : asthénie, céphalées.
SCHEMA PROPOSES
Durée : 8 ou 12 semaines
Traitement proposé à tous les patients
Pas de situation particulière => médicaments à efficacité pangénotypique
→ Association Sofosbuvir + Velpatasvir pdt 12 s
→ Association Glécaprévir + Pibrentasvir pdt 8 s
Surveillance sous traitement :
- transaminases 1 fois/mois
- NFS hebdomadaire le 1er mois puis 1 fois/moi
- TSH tous les 3 mois
Hépatite aiguë à VHE
- famille : Hepeviridae
- genre : Orthohepevirus
- Structure : non enveloppé, capside icosaédrique composé d’une protéine de capside (CP) en 60 exemplaires
- génome : ARN simple brin positif
- génotype : 1 à 4
• génotypes 1 et 2 : réservoir humaine, transmission par l’eau contaminée, importantes épidémies
• génotypes 3 et 4 : zoonose, transmission surtout via consommation de viande contaminée. Cas sporadiques. - incubation en 40 jours (entre 15 et 60 jours)
- asymptomatiques, bénin (60%)
- transmission par voie digestive (féco-orale)
- faible taux de transmission de personne à personne (0,7 à 2% vs 50-70% pour le VHA), transmission verticale matero-foetale (3e trimestre +++)
- hépatite aigue
- hépatite fulminante
- mortalité 1 à 4%, plus élevée chez les personnes enceintes ou immunodéprimées
Physiopathologie
- cytolyse due à la réponse immuniateire
- passage à la chronicité possible ⚠ chez les personnes immunodéprimées
→ risque de cirrhose
Cinétique
- Excrétion (selle : à partir de la 2e semaine
- Virémie : 3e semaine
- Symptômes : un peu avant 4e semaine
- Transmainases ↑ un peu avant la 4e semaine; pic à la 5e semaine
- IgM : un peu avant 4e semaine et disparaissent après la 8e semaine
- IgM anti-VHE : un peu après 4e semaine
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
• hépatite aigue
- recherche du génome viral par RT-PCR (sang, selles)
- sérologie anticorps IgM et IgG
• hépatite chronique : - détection génome viral par RT-PCR dans les selles
TRAITEMENT
- uniquement symptomatique sauf cas d’infection chronique
PREVENTION
- pas de vaccin en France
- hygiène