V. 32 Antiviraux contre les hépatites C Flashcards
Traitements de l’hépatite C : familles ?
Traitement historique :
→ IFN α PEG (plus utilisé)
→ Ribavirine analogue nucléosidique inhibe l’ARN polymérase virale
24 à 48 semaines de traitement en fonction du génotype
→ Antiviraux à action directe
✯ previr : inhibiteurs de la sérine protéase NS3 et de son cofacteur NS4A
• 2e génération : mieux tolérés, plus efficaces, pangénotypiques → grazoprévir : génotypes 1 et 4 → glécaprévir : génotype 1 à 6 → voxilaprévir : génotype 1 à 6
✯ buvirs : inhibiteurs de l’ARN polymerase ARN dépendante NS5B
• inhibiteur nucélotidique de la polymérase
☞ haute barrière de résistance
→ sofobuvir : tous les génotypes de 1 à 6 +++
✯ asvirs : inhibiteurs de NS5A
• tous les génotypes
→ velpatasvir
→ pibrentasvir
• génotypes 1 et 4
→ elbasvir
• génotype 1,4,5 et 6
→ lédipasvir
Les antiviraux d’action directe sont indiqués dans le traitement de l’hépatite C chronique, en association de deux ou trois antiviraux à action directe de classe thérapeutique différentes. Ils peuvent être encore associés à la ribavirine pour réduire la durée du traitement ou pour optimiser le taux de réponse chez les patients cirrhotiques.
VHC : inhibiteurs de protéases
→ grazoprévir : génotypes 1 et 4
→ glécaprévir : génotype 1 à 6
→ voxilaprévir : génotype 1 à 6
Les inhibiteurs de protéase NS3/4A agissent par inhibition directe de la sérine protéase NS3/4A par fixation sur le site actif sérine de la protéase NS3, bloquant ainsi le clivage protéolytique de la polyprotéine codée du VHC, essentiel à la réplication virale.
VHC : inhibiteurs de polymérase
• inhibiteurs nucléotidiques de la polymérase NS5B.
☞ haute barrière de résistance
→ sofobuvir
Prodrogue d’un nucléotide qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l’uridine triphosphate actif sur le plan pharmacologique, qui est incorporé dans l’ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne
• inhibiteurs non nucléosidiques de la polymérase
☞ barrière génétique basse
→ dasabuvir
Bloque l’activité catalytique de l’enzyme par inhibition directe du site actif de la NS5B.
Inhibiteur de la polymérase NS5A
→ velpatasvir
→ pibrentasvir
• génotypes 1 et 4 → elbasvir • génotype 1,4,5 et 6 → lédipavir
Inhibition de directe de la protéine non structurale NS5A impliquée dabs la réplication mais dont le rôle est mal connu. Elle interviendrait au niveau du complexe de réplication du VHC, en agissant sur l’assemblage des virions.
Pharmacocinétique des antiviraux d’action directe contre le VHC
ABSORPTION
- bonne biodisponibilité orale, variable de 50 à 70%
- la prise au cours d’un repas augmente généralement l’exposition pour la plupart d’entre eux
⚠ MAIS doivent être pris à jeun :
- paritaprévir/ritonavir
- ombistasvir
- dasabuvir
DISTRIBUTION
- Tous fortement liés aux protéines plasmatiques
METABOLISME
Majoritairement métabolisé par CYP 3A4
Sofobuvir : pas de métabolisme hépatique (prodrogue, métabolisation au niveau intracellulaire)
ELIMINATION
Biliaire
Sofobuvir : urinaire
- Aucune adaptation de posologie chez l’insuffisant hépatique léger.
⚠ Seuls le sofobusvir, le daclastavir, le lédipasvir et le velpatasvir sont autorisés sans adaptation de posologie chez l’insuffisant modéré à sévère.
Contre-indications chez l’insuffisant hépatique
- grazoprévir/elbasvir
- paritaprévir/ritonavir/ombitasvir +/- dasabuvir`
Pas de STP de manière systématique. En cas de
- antécédent d’échec à un premier traitement par antiviraux d’action directe
- cirrhose Child b, C ou décompensée
- interaction médicamenteuse (antirétroviraux)
- hémodialysés
Interactions médicamenteuses avec les antiviraux VHC
- Interaction médicamenteuse
Plus fréquents avec les inhibiteurs de protéases (-prévir) puis avec les inhibiteurs de la NS5A (-asvir) et moins fréquentes avec les inhibiteurs de la NS5B (-buvir)
Inhibiteur du CYP 3A4 :
- siméprévir
- paritaprévir/ritonavir
- grazoprévir
Inhibiteur de l’UGT 1A1 :
- ombitasvir
- dasabuvir
Tous innhibiteurs légers des transporteurs (sauf sofosbuvir et ombitasvir) : P-gp et/ ou des transporteurs d’influx hépatique OATP
⚠ Privilégier les molécules antirétrovirale ayant peu d’interaction médicamenteuse avec le traitement anti-VHC
- rilpivirine
- ralgravir
- dolutégravir
- maravirox
- enfuvirtide
- inhibiteurs nucléus(ti)tiques de la transcriptase inverse
sous réserve que la modification n’implique pas un risque d’échappement thérapeutique virologique VIH
→ STP
• rilpivirine et risque d’allongement du QT ↔ concentration à surveiller + ECG
⚠ Comédications
- hypolipidémiants : statines : interrompues temporairement le temps de la durée du traitement anti-VHC
- traitement à visée neuropsychiatrique
- traitement de substitution de la pharmaco-dépendance aux opiacés
- traitement de anticoagulants par voie orale
- traitements immunosuppresseurs
Effets indésirables des antiviraux d’action directe contre le VHC
2e génération = meilleure tolérance
- nausées, vomissements, insomnies, céphalées, asthénie, diarrhées
- plus graves : tachycardie, bradycardie (par trouble de la conduction associés au sofobuvir), décompensation de cirrhose
- qq cas d’hypertension artérielle pulmonaire apparaissant sous traitement par antiviraux d’action directe ont été décrits chez des patients cirrhotiques en attente d transplantation hépatique.
Surveiller
- le risque d’anémie chez les patients traités par ribavirine
- augmentation des ALAT (à > 10N : arrêt du traitement d’antiviraux par action directe) mais caractère exceptionnel donc il faut rechercher une autre cause avant l’arrêt du traitement par antiviraux d’action directe (notamment réactivation VHB : si Ag HBs +)
- aggravation ou apparition d’une insuffisance rénale, favorisée par certaines interactions (edispavir-ténofovir ou velpatasvir-ténofovir)n par une cirrhose décompensée ou d’une néphropathie pré-existence.
Contre-indication aux antiviraux d’action directe contre le VHC
- hypersensibilité
- insuffisance hépatique modérée ou sévère
• grazoprévir/elbasvir
• paritaprévir/ritonavir/ombistavir +/- dasabuvir - Millepertuis
- Inducteurs puissants : phénytoïne, carbazépine, oxcabazépine, phénobarbital, rifampicine, rifabutine, dexaméthasone à usage systémique, millepertuis
- Rosuvastatine et sofobuvir/lédipasvir
- Médicaments contenant de l’éthinylestradiol : la plupart des CO comités ou anneau vaginaux contraceptifs
- dasabuvir et puissant inhibiteur du CYP 2C8 : gemfibrozil
- médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CTP 3A4
alfuzosine, amiodarone, ergotamine ,statine, quetiapine, ticagrelor, sildenafil dans l’HTAP - ribavirine et grossesse : tératogène
- autres antiviraux et grossesse non recommandée
Objectifs de la prise en charge thérapeutique
de l’infection par le VHC
élimination du VHC en France pour 2025 !
(OMS : 2030)
→ traitement universel + dépistage Hépatite C
Hépatite C aigue (recommandations AFEF)
- ne pas attendre le passage à la chronicité
- même traitement que l’hépatite C chronique
- + éducation thérapeutique / modes de transmission
(mais pas d’AMM donc pas remboursé)
Guérir du VHC = = ARN indétectable 12 semaines après l’arrêt du traitement = guérison virologique
= réponse virologique soutenue
- Guérison clinique = disparition des symptômes
(généraux, extra-hépatiques) - Guérison hépatique = régression de la fibrose
- Guérison hépatique = régression de la cirrhose
- Prévention primaire et secondaire des complications de la cirrhose
- Diminution des complications extrahépatiques
- Guérison virologique = diminution de la contamination
Hépatite C : Cibles des antiviraux à action directe
- Inhibiteurs de la sérine protéase NS3 et de son cofacteur NS4A
- Inhibiteurs de NS5A
- Inhibiteurs de l’ARN polymerase ARN dépendante NS5B “BUVIR”
Associations d’AAD
Harvoni
= sofosbuvir ledipasvir
Epclusa
= sofosbuvir velpatasvir
Vosevi
= sofosbuvir velpatasvir voxilaprevir
Maviret
= glécaprévir + pibrentasvir
Zepatier
= Grazoprevir + Elbasvir
Effets indésirables des AAD
fatigue
nausées
céphalées
- Pas de données chez la femme enceinte
- Sofosbuvir classé B (FDA)
- Ne pas utiliser les AAD au cours de la grossesse ou de l’allaitement, les arrêter si une grossesse survient
Alertes pharmacovigilance et AAD ?
☞ Sofosbuvir + Amiodarone
• Bradycardie sévère + troubles de la conduction
• Association à éviter (par extension à tous les AAD)
☞ VHB
• risque de réactivation chez les co-infectés
→ dépistage + surveillance
☞ CHC
•↑ risque → surveillance
☞ HTAP
• ↑ risque ? → surveillance
☞ AVK
• risque de déséquilibre
• → suivi rapproché de l’INR
Ribavirine
- Rebétol® : gél à 200 mg, sol buv à 40 mg/mL
- Copégus® : cp pell à 200 mg et à 400 mg
Analogue nucléosidique de synthèse dérivé de la guanine
MÉCANISME D’ACTION
Activité inhibitrice de l’ARN-polymérase du VHC après transformation en dérivé tri-phosphate
POSOLOGIE
• 1000 mg si poids < 75 kg
• 1200 mg si poids > 75 kg
• 2 prises par jour avec un repas
PHARMACOCINÉTIQUE
• Biodisponibilité 45 à 65 % (↑ avec repas riche en graisse)
• Variabilité inter et intra-sujet élevée
• Pas de métabolisme hépatique par le CYP450 → Peu IAM
• Élimination par excrétion rénale après hydrolyse
• A l’arrêt du traitement t1/2 vie # 300 h → élimination lente
EFFETS INDESIRABLES
☞ Anémie hémolytique
• surveillance de l’hémogramme
• diminuer les doses si Hb < 10g/dL ou arrêt
☞ Neutropénie (>30 %), trombocytopénie
• infections fongiques, bactériennes et virales
☞ Altération de la fonction cardiaque
• Angor, exacerbation des symptômes de maladie coronarienne, tachycardie,
palpitations …
• surveillance des patients à antécédents cardiaques : ECG, traitement des
arythmies
☞ Risque tératogène et/ou embryotoxique +++
• Contraception efficace des patients(es) et de leurs partenaires nécessaire
pendant le traitement et
• 4 mois après l’arrêt du traitement pour la femme
• 7 mois pour l’homme (réversibles en 1 à 2 cycles de spermatogenèse à l’arrêt du traitement )
• + test de grossesse tous les mois
CONTRE-INDICATIONS
- Insuffisants hépatiques sévères
- Insuffisants rénaux chroniques (dialysés)
- Hémoglobinopathies : thalassémies, drépanocytose
- Grossesse, allaitement
Stratégies thérapeutiques / hépatite C
- Traitement pangénotypique (parcours simplifié)
- RVS12 > 95%
- Bonne tolérance
- Facilité d’utilisation
- 1 cp /j
- Durée courte de traitement : ≤ 12 semaines
- Sans ribavirine
Prise en charge simplifiée ou spécialisé ?
Co-infection VHB/VIH
Insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73m²)
Comorbidité hépatique mal contrôlée : consommation d’alcool à risque, diabète, obésité
Maladie hépatique sévère
Traitement antiviral C antérieur
→ Prise en charge spécialisée si au moins 1 critère ⚠
• PRISE EN CHARCHE SIMPLIFIEE - Pas de RCP - EPCLUSA 12 semaines : sofosbuvir + velpatasvir : 1 cp/jour ou MAVIRET 8 semaines : glécaprévir + piventasvir : 3 cp/jour en 1 prise avec de la nourriture
• PRISE EN CHARGE SPECIALISEE Compléter le bilan initial - taux de prothrombine - bilan d’hépatopathie chronique selon le contexte - INR
→ association pangénotypique
- EPCLUSA 12 semaines : sofosbuvie + velpatasvir : 1 cp/jour
ou MAVIRET 8 à 16 ⚠ semaines : glécaprévir + piventasvir : 3 cp/jour en 1 prise avec de la nourriture
→ selon le génotype
HARVONI 8 semaines : sofosbuvir+ ledipasvir 1 cp/jour
ou ZEPATIER 12 semaines : 1 cp/jour
• INSUFFISANCE RÉNALE MAVIRET® 12 semaines • Glecaprevir + Pibrentasvir Ou ZEPATIER® 12 semaines • uniquement si génotype 1 • Grazoprevir + Elbasvir
Prise en charge du patient : bilan initial
Ac anti HBC (+)
→ Charge virale du VHC (+)
si (-) : guérison virologique
→ Evaluer les comorbidités
• co-infection VHB (antigène HBs, anticorps anti-HBs, anticorps anti-HBc)
• co-infection VIH
• surpoids ou obésité, diabète, syndrome métabolique
• IR : DFG
• consommation d’alcool
→ NFS plaquettes, ASAT, ALAT, GGT, bilirubine
→ Evaluation de la sévérité de la maladie hépatique
• mesure de l’élasticité hépatique par Fibroscan®
• Ou Fibrotest®
• Ou Fibromètre®
→ Recherche du génotype
• non nécessaire si stratégie pangénotypique
