V. 32 Antiviraux contre les hépatites B Flashcards
Hépatite B : objectifs ?
Améliorer la qualité de vie et la survie en
empêchant la progression vers la cirrhose, le CHC et le décès
Réponse virologique :
• suppression complète de la réplication
= ADN VHB indétectable
Réponse immunologique
- Séroconversion Hbe guérison
= 1er verrou immunologique
- Séroconversion HBs
Réponse biochimique :
Normalisation des transaminases
Réponse histologique
- Stabilisation des lésions
Hépatite B : critères de traitement ?
A traiter ⚠
→ Hépatite B chronique
• ADN VHB > 2000 UI/mL
• ALAT > N ou fibrose ≥ 2
→ Cirrhose (compensée ou non) avec ADN VHB détectable
→ ADN VHB > 20 000 UI/mL + ALAT > 2xLSN quel que soit le degré de la fibrose
→ Infection chronique Ag HBe + - âge > 30 ans OU - antécédents familiaux de CHC / cirrhose OU - manifestations extrahépatiques
→ Infection chronique Ag HBe -
- antécédents familiaux de CHC / cirrhose
OU
- manifestations extrahépatiques
Cas particulier : prévention de la réactivation
→ Patients sous chimiothérapie ou traitement imunomodulateur
• Ag Hbs + : prophylaxie
• Ag Hbs -, Ac antiHBc +
• Si ADN VHC détectable : prophylaxie
• Si risque réactivation > 10% : prophylaxie
• arrêt possible 18 mois après l’arrêt de l’immunosuppression
• ex : rituximab
• Si risque réactivation < 10% : traitement préemptif (réapparition Ag Hbs)
Hépatite B ; moyens thérapeutiques + comparer les stratégies
→ interférons α-2a pégylés
1 seule injection en SC/semaine
- Hépatite B chronique mineure à modérée uniquement
- Durée : 48 semaines
- prolongement possible chez certains patients Ag Hbe-
- critères d’arrêt précoce
→ Analogues nucléos(t)idiques = Inhibiteurs de l’ADN polymérase
voie orale : 1 fois/jour
• ténofovir disoproxil fumarate (TDF) ou entécavir
• Au long cours
• Critères d’arrêt :
• jusqu’à la perte de l’Ag HBs, avec ou sans séroconversion
• jusqu’à la séroconversion HBe avec ADN VHB indétectable après 12 mois de traitement pour consolidation (en l’absence de cirrhose)
• après 3 ans d’ADN VHB indétectable sous traitement (en l’absence de cirrhose)
⚠ suivi post-arrêt ⚠ car absence d’éradication du génome viral (ADN ccc)
PEG-IFN \+ durée limitée \+ pas de résistance \+ Possibilité d'un contrôle immunologique avec séroconversion Hbe et perte Ag HBs \+ efficace si co-infection par le VHD
- voie SC
- efficacité complète : % de patients limité
- CI : cirrhose décompensée, femme encente
ANALOGIES NUCLEOS(T)IDIQUES
+ voie orale
+ bonne tolérance
+ effet antiviral direct
- durée illimité
- 1ere génération : haut niveau de résistance
- tolérance à très long terme inconnue
- nécessité d’une bonne observance
Stratégies en développement
2 approches
• guérir l’infection par le VHB sans tuer les cellules infectées → « antiviraux directs »
• induire un contrôle immunitaire pour éliminer en toute sécurité les cellules infectées → « immunothérapie »
Interférons pégylés α 2a / hépatite B
☆ interférons α-2a pégylés = 1 seule injection en SC/semaine
3 actions
- antiviral : inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées
• dégradation des ARNm viraux
• arrêt des synthèse préotéiques
- immunomodulateur
• ↑ réponse immunitaire vis-à-vis des hépatocytes infectés
• activité phagocytaire des macrophages
• cytotoxicité LTc et NK - antiprolifératif
• suppression de la prolifération cellulaire
→ L’interféron alpha pegylé : traitement à durée limitée (48 semaines) avec une tolérance moyenne
↪ Traitement efficace (absence de résistance) mais nombreux effets indésirables responsables de 30% d’arrêts du traitement (de moins en moins utilisé)
↪ permettrait : inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme l’augmentation de l’activité phagocytaire des macrophages et l’augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles
- Réponse virologique : ADN indétectable chez 25% des patients
- Normalisation des ALAT : 50% des patients
- Séroconversion :
• perte de l’Ah HBe : 32%
• perte de l’Ag HBS : 4%
EFFETS INDESIRABLES
→ Syndrome pseudo-grippal
• réversible dans les 72 h, disparaissant au cours du traitement
• paracétamol : 1 g, 30 min avant l’injection max 3 g / j
→ Troubles psychiatriques (40-50%)
• Irritabilité, anxiété, insomnie
• Dépression, idées suicidaires, tentatives de suicide
• Troubles bipolaires, manie, confusion
→ Troubles visuels : 20-80%, dont rétinopathie
☞ Examen
ophtalmologique avant initiation
→ Neutropénie, thrombopénie (32%) : NFS 1 / mois
→ Hypo/hyperthyroïdie : dosage de TSH tous les 3 mois
→ Troubles cardio-vasculaires : hypertension, tachycardie, palpitations, arythmie
☞ ECG avant initiation
→ Anorexie (75%)
→ Céphalées, Vertiges, acouphènes
→ Dyspnée, toux
→ Diarrhées, nausées, douleurs abdominales (50%)
→ Alopécie, dermatite, prurit, sècheresse cutanée
CONTRE-INDICATIONS
- Hépatite chronique avec cirrhose décompensée
- Patients transplantés avec immunosuppresseurs
- Grossesse
- Épilepsie et/ou atteinte des fonctions du SNC
- Dépression, psychose sévère
- Antécédents d’affection cardiaque sévère :
infarctus de myocarde, insuffisance cardiaque
congestive…
- Insuffisance rénale/hépatique sévère,
- Hépatite auto-immune
- Pathologie thyroïdienne
hépatite B : Inhibiteurs de l’ADN polymérase
Nucélosidique
- 1ere generation
Lamivudine
Tellbuvudine
- 2e génération (forte barrière génétique)
Entécavir
Nucléotidique
- 1ere génération : Adénofovir
- 2e génération : Ténofovir
MÉCANISME D’ACTION
Prodrogues
• phosphorylation par les kinases hépatocytaires en métabolites actifs → inhibition de l’ADN polymérase (terminateurs de chaine)
• analogues nucléotidiques : diphosphorylation
• analogues nucléosidiques : triphosphorylation
MODE D’ADMINISTRATION
Voie orale : 1x/ j
→ 1ere génération (lamivudine, telbivudine // adéfovir) : avec ou sans repas
→ 2e génération
• entécavir :
☞ 1ere intention ; avec/sans repas
☞ 2 intention avec résistance à la lamivudine : à jeun
• ténofovir, disoproxil : au cours d’un repas ⚠
ADAPTATION DE POSOLOGIE
⚠ voie rénale
filtration glomérulaire + sécrétion tubulaire
→ 70 à 80 % dans les urines sous forme inchangée (sauf adéfovir 45 %)
→ ajuster les posologies si IR
→ néphrotoxicité à surveiller (nucléotides)
EFFETS INDESIRABLES
- bonne tolérance générale
⚠ Entécavir : céphalées (> 10%)
⚠ Ténofovir disoproxil, adéfovir : néphrotoxicité
- Céphalées, vertiges, fatigue, nausées, douleurs
abdominales, dyspepsie, vomissements ,diarrhées
• Les plus fréquents - Exacerbation de l’hépatite B avec ↑ ALAT
• (> 10 LSN ) pendant le traitement après 4-5 semaines de traitement. - Rash cutané
- Troubles musculaires avec ↑ CPK :
• myopathies, myalgies, crampes, rhabdomyolyses très rares - Cas d’acidose lactique associée à une stéatose
hépatique avec hépatomégalie importante arrêt du
traitement (mortalité élevée)
Hépatite B et femme enceinte
- Hépatite B chronique + fibrose ou cirrhose
- Hépatite B chronique déjà traitée par analogues nucléos(t)idiques
- ADN VHB > 200 000 UI/mL ou Ag HBS > 4 log UI/mL
- Allaitementt ?
- Hépatite B chronique + fibrose ou cirrhose
• tenofovir disoproxil (TDF) recommandé - Hépatite B chronique déjà traitée par analogues nucléos(t)idiques
• TDF à maintenir
• Autres analogues nucléos(t)idiques : arrêt et switch pour le TDF - ADN VHB > 200 000 UI/mL ou Ag HBS > 4 log UI/mL
• prophylaxie par TDF
• à S24-28 de gestation
• arrêt 12 semaines après l’accouchement - Allaitementt non contre-indiqué
• Chez la femme Ag HBs +
• Chez la femme traitée par TDF (en curatif ou prophylaxie)
Suivi du traitement de l’hépatite B ?
→ IFN-peg • NFS : suivi mensuel • ALAT : suivi mensuel • TSH trimestrielle Pendant le traitement (3-6 et 12 mois) ET après le traitement (6 et 12 mois) : • ADN VHB • Statut Hbe • Ag Hbs
→ Analogues nucléo(ti)sidiques
Trimestriel (1ère année) puis tous les 3-6 mois
• ALAT
• ADN VHB
- Statut HBe chez patients Ag Hbe + tous les 6 mois
- Surveiller la fonction rénale
- Ag Hbs après séronconversion Hbe tous les ans
hépatites B aigues : traitement
95% des hépatites B aigues pas de traitement :
guérison spontanée
Hépatite B aigue sévère
= troubles de la coagulation
ou persistance des symptômes/ictère, > 4 semaines
ou signes d’insuffisance hépatique aigue
• Traitement par analogues nucléos(t)idiques
• Envisager la transplantation hépatique
Exposition accidentelle au VHB
• Peau lésée ou muqueuse : laver à l’eau et au savon immédiatement, rincer abondamment, désinfecter
la zone de contact
• Évaluation aux urgences de l’hôpital → dans les 72 h : +/- sérovaccination selon les cas
• Suivi sérologique
