IV-44 Cholestase (+ prise en charge de CBP) Flashcards

1
Q

Définition de la cholestase

A

Ensemble des perturbations liées à une diminution ou un arrêt de la sécrétion biliaire ayant pour principales conséquences une augmentation sanguine de la BC et une accumulation des différents composants dans la circulation systémique à l’origine des signes cliniques.

Conséquences :

  • accumulation dans le foie et les tissus de l’ensemble des substances éliminées dans la bile (excès de cholestérol, bilirubine, métabolites de certains médicaments éliminés normalement par voie biliaire)
  • diminution ou absence d’acides biliaires dans la lumière digestive : trouble de l’absorption des graisses, des vitamines liposolubles ADEK.

NB: il existe aussi la cholestase anictérique (début de la cholestase) où il y a diminution de la sécrétion des acides biliaires sans diminution de celle de la bilirubine conjuguée. Cela est dû au fait que les mécanismes de sécrétion des acides biliaires et de la bilirubine conjuguées sont indépendants (transporteurs indépendants)

 •  Les acides biliaires circulent dans la bile conjugués à la glycine et à la taurine. Chez l’homme, les acides biliaires glycoconjugués sont prédominants. En revanche, dans les cholestases, les tauroconjugués forment la majorité du pool. Ces acides biliaires sont stockés et concentrés dans la vésicule biliaire. Après un repas, ils sont libérés puis absorbés dans l’intestin pour passer dans la circulation sanguine, transportés jusqu’au foie et enfin sécrétés à nouveau dans la bile : c’est le cycle entérohépatique
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Q

Diagnostic étiologique de la cholestase

A

→ CHOLESTASES INTRA-HEPATIQUES (généralement incomplètes)
Atteintes hépatocytaires (le foie perd ses capacités d’excrétion de la bile) ou sur les voies biliaires intra-hépatiques.
• cholestase hépatocytaire (ou hépatites cholestatiques) : diminution de la sécrétion biliaire du fait d’une atteinte des hépatocytes :
- hépatites aigues virales, médicamenteuses ou auto-immunes
- hépatites chroniques
- hépatopathies alcooliques
- cirrhose
- kyste hydatique

 •  obstruction ou compression des voies biliaires intrahépatiques
  • cholangite sclérosante primitive
  • cholangites immuno-allergiques
  • cirrhose
  • cancer du foie
  • atteintes médicamenteuses
  • plus rares : stéatite, cirrhose biliaire primitive

→ CHOLESTASES EXTRA-HEPATITES (cholestases complètes)
Secondaires à un obstacle au niveau de la voie biliaire principale et des canaux biliaires de petits ou moyen calibre.

 •  obstacles extra-pariétaux
  • pancréatite chronique provoquant une compression de la voie biliaire principale
  • cancer du pancreas
  • adénopathies du hile hépatique• obstacles pariétaux
  • cholangiocarcinome
  • cholangite sclérosante primitive• obstacles intra-luminaux
  • lithiase biliaire principale +++
  • cancer de la vésicule biliaire ou de la voie biliaire principale
  • parasitose (distomatose, ascaridiose)
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3
Q

Signes cliniques de cholestase

A

DUS A L’ABSENCE DE BILE DANS L’INTESTIN
- selles graisseuses avec malabsorption des acides gras et des vitamines liposolubles ADEK à l’origine des stéatorrhées.
• déficit en vitamine K : ↓ TP avec facteur V normal et corrigé par administration de vitamine K
• déficit en vitamine D pouvant provoquer une ostéomalacie
• déficit en vitamine A qui se traduit par des troubles de la vision nocturne
• déficit en vitamine E pouvant être responsable de désordres neurologiques chez l’enfant
- selles décolorées ; défaut de bilirubine dans l’intestin et donc de stercobiline responsable de la coloration des selles → l’excès de bilirubine dans le plasma entraîne la persistance de l’ictère

DUS A L’AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE CONJUGUEE

  • ictère cutanéomuqueux (si bilirunémie totale ≥ 40 µmol/L) : coloration jaune de la peau
  • urines foncées : contiennent des quantités importantes de sels et de pigments biliaires (urobiline dérivée de urobilinogène)

DUE A L’ACCUMULATION PRECOCE DES ACIDES BILIAIRES DANS LA CIRCULATION SANGUINE AVEC DEPOTS DERMIQUES

  • prurits : présence de sels biliaires dans le sang
  • urines mousseuses du fait de leur élimination dans les urines

DUS A LA SYNTHESE HEPATIQUE

  • ↑ PAL
  • ↑ GGT
  • ↑ 5 nucléotidase

DUE A L’ACCUMULATION DU CHOLESTEROL PAR DEFAUT D’ELIMINATION
Dépôts d’histiocytes géants dans le cytoplasme est chargé de lipides dans le tissu sous-cutané : xanthomes.

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4
Q

Anomalies biologiques de cholestase

A

• augmentation des acides biliaires plasmatiques primaires

  • ↑ acide cholique et ↑ acide chenodesoxycholique
  • dosage possible par dosage colorimétrique ou chromatographie ; bon marqueur mais peu utilisé : laboratoire spécialisé
  • présence de sels biliaires dans les urines : abandonné• bilirubinémie
  • BNC normale
  • ↑ BC : hyper bilirubinémie à bilirubine conjuguée (puisque non éliminée via la bile)• enzymes de la cholestase
  • ↑ GGT : glycoprotéine membranaire (10-20N), non spécifique (↑ aussi dans l’éthylisme chronique, avec certains médicaments (barbituriques), les contraceptifs, les pathologies hépatobiliaires…)
    • Si ↑ 10-20N : cholestase chronique
    • Si ↑ 2-10 N : cholestase aigue
      ⚠ Le principal intérêt de la détermination de l’activité de la GGT sérique est d’attribuer une augmentation des phosphatases alcalines à une maladie du foie ou des voies biliaires et non pas à une atteinte osseuse.
      ⚠ Au cours de la cholestase, l’augmentation de la GGT est fortement associée à la prolifération ductulaire (ou cholangiolaire) que l’on observe en cas d’obstruction ou de destruction des voies biliaires, mais qui manque en cas de cholestase par atteinte canaliculaire.
      Le second intérêt de la détermination de la GGT en cas de cholestase naît d’un résultat normal ou très peu élevé. En effet, cela suggère l’absence de prolifération ductulaire. Ce type de cholestase sans prolifération ductulaire est rencontré en cas de cholestase familiale progressive ou de cholestase récurrente bénigne.
  • ↑ PAL (2-4N) : enzyme membranaires des canicules biliaires
    • si ↑ seule : cholestase anictérique, troubles osseux
    • si PAL ↑ + bilirubine ↑ : cholestase ictérique• ↑ 5-nucléotidase (isoenzyme hépatique de la PAL)
      Elle est ↑ et est très spécifique (plus spécifique du foie (absence d’origine osseuse) mais elle ne doit pas être utilisée en routine car elle son dosage coûte cher et sa sensibilité est inférieure à celle des GT.• transaminases : ASAT, ALAT
      Normaux (augmentation possible, surtout des ALAT si nécrose cellulaire associée)• test de la coagulation
      En cas de cholestase prolongée, une carence en vitamine K s’installe entraînant une diminution de synthèse des facteurs de la coagulation vitamine k dépendants : ↓ des facteurs II, VII, IX, X, protéine C et S avec facteur V normal permettant le diagnostic différentiel avec l’insuffisance hépatocellulaire → exploration par le TP qui sera ↓• dyslipidémie secondaire
  • hypercholestérolémie
    ↪ le foie n’élimine pas le cholestérol, ni sous forme d’acide biliaire, ni dans la bile
  • hypertriglycéridémie modérée• autres anomalies biologiques:
    Anomalies des globulines plasmatiques avec ↑ IgG si cholestase prolongée et ↑ IgM en cas de cirrhose biliaire primitive (Cholangite biliaire primitive)

Hypovitaminose des vitamines liposolubles (ADEK) en cas de cholestase prolongée par diminution de leur absorption :

  • hypovitaminose K avec troubles de l’hémostase
  • hypovitaminose D avec risque d’ostéomalacie et de rachitisme
  • hypovitaminose A avec risque d’héméralopie (maladie visuelle)

Autre paramètres traduisant une cholestase

  • présence de Lp(x) sur le lipidogramme (65% phospholipids, 25% de cholestérol et albumine)
    ↪ complètement artificiel
  • épreuve à la BSP (brome-sulfone-phtaléine) : peu pratiqué sauf pour le diagnostic des ictères héréditaire à la bilirubine conjuguée.
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5
Q

Examens paracliniques / cholestase

A
  • Echographie hépatobiliaire : systématique devant tout ictère cholestatique, permet l’examen des bons biliaires intra et extra hépatique
    → Dilatation des voies biliaires ?
    OUI : cholestase extra-hépatique
    NON : cholestase intra-hépatique
  • tomodensitométrie abdominale
  • ponction biopsie hépatique : indiquée lors de cholestases intrahépatiques essentiellement
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6
Q

Diagnostic biologique

A

1) doser PAL
- si PAL N : pas de cholestase
- si PAL ↑

2) doser GGT
Le principal intérêt de la détermination de l’activité de la GGT sérique est d’attribuer une augmentation des phosphatases alcalines à une maladie du foie ou des voies biliaires et non pas à une atteinte osseuse.

 •  si GGT N, bilirubine N, ALAT N : 
  • variation physiologique (grossesse, croissance)
  • pathologie osseuse
  • cancer (intestin, ovaire; reins)• si GGT ↑
  • bilirubine conjuguée ↑ => CHOLESTASE
  • bilirubine conjuguée N : cholestase anictérique (début de l’ictère) ?
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7
Q

Mécanismes qui peuvent entrainer une cholestase intrahépatique IATROGENE par obstruction des voies hépatiques

A
  • Diagnostic difficile
  • Pas de test spécifique
  • Possibilité de formes douloureuses
  • Eliminer une lithiase biliaire, une cholangite auto-immune

1- Interférence médicament-transporteur biliaire
☞ ciclosporine, gltazone, rifampicine, érythromycine
☞ oestrogènes
→ cholestase sans inflammation

2- Toxicité directe - métabolites réactifs
- Possibilité de production par les hépatocytes de métabolites réactifs assez stables éliminés dans le canalicule biliaire qui pourraient ensuite être toxiques pour les cholangiocytes (possibilité d’une cholestase chronique, voire de cirrhose biliaire secondaire)
☞ Paraquat
☞ Chlorpromazine
- Certains complexes métabolites réactifs- gluthation formés dans les hépatocytes sont dissociés dans la bile

3- Cytokines
Les cytokines pro-inflammatoires sont des puissantes down-régulatrices des cytochromes et des protéines de transport → facteurs favorisants de toxicité idiosyncratique

4) réactions immunoallergiques
Forte prédisposition aux hépatites à l’AUGMENTIN pour certains groupe HLA
DRB*1501
• La plus fréquente des hépatites cholestatiques
• Environ 75 % forme mixte et 25 % hépatite cholestatique
• Peut s’accompagner de douleurs abdominales
• Particularité = délais d’apparition de l’atteinte hépatique 1 à 4 semaines APRES l’arret du médicament
• Normalisation des tests hépatiques en général (durée moyenne 3 mois)
• Mais possibilité de cholestase chronique par ductopénie

5) Lithiase bilaire
- favorisent la lithiase biliaire : fibrates
- d’autres protègent de la lithiase: statines
- exceptionnelement, lithiase médicamenteuse : sels calciques de ceftriaxone dans la bile

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8
Q

Cholestase iatrogène sans hépatite

A
  • stéroïdes anabolisants
  • estrogènes
  • tamoxifène
  • azathiorine
  • cyclosporine
  • nevirapine
  • glmepriride
  • infliximab
  • cetirizine
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9
Q

Cholestase iatrogène avec hépatite

A
  • isoniazide
  • halothane
  • méthyldopa
  • macrolides
  • tricycliques
  • antidépresseurs
  • amoxicilline-acide clavulanique
  • azathioprine
  • AINS
  • chlorpromazine
  • celecoxib
  • gabapentine
  • merformine
  • risperidone
  • atorvastatine…
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10
Q

Cholestase par destruction des cholangiocytes

A
  • carmustine
  • paraquat
  • amoxicilline-acid clavulanique
  • dextroproporxyphène
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11
Q

cirrhose (cholangite) biliaire primitive

  • définition ?
  • traitement ?
A
  • La cholangite biliaire primitive ne touche que les petits canaux biliaires à l’intérieur du foie et les cellules hépatiques proches de ces canaux biliaires.
    • Un autre trouble inflammatoire des canaux biliaires, la cholangite sclérosante primitive, touche les canaux biliaires à l’intérieur et à l’extérieur du foie.

La cholangite biliaire primitive débute par l’inflammation des canaux biliaires. L’inflammation bloque le flux biliaire qui quitte le foie. Par conséquent, la bile reste dans les cellules hépatiques, causant une inflammation. À mesure que l’inflammation se répand, un réseau de tissu cicatriciel (fibrose) se développe à travers tout le foie. Le tissu cicatriciel remplace de plus en plus de tissu hépatique, perturbant la structure interne du foie (causant une cirrhose).

  • probablement maladie auto-immune mais la forte proportion de personnes ayant des anticorps anti-mitochondrie et ne présentant pas la maladie plaide pour une cause multifactorielle. Ainsi des facteurs chimiques ou infectieux pourraient intervenir, possiblement par similitude avec l’auto-antigène5. De plus, l’absence de corrélation entre la gravité de la maladie et le taux d’anticorps anti-immun, l’absence d’efficacité d’un traitement immunosuppresseur et l’existence de rares formes de la maladie sans auto-anticorps font douter de l’aspect uniquement auto-immun de la maladie

TRAITEMENT DE FOND
- acide ursodésoxycholique AUDC (CHOLURSO, DELURSAN) : augmentation progressive des doses

  • 2e ligne : acide obéticholique (OCALIVA) ou bézafibrate (hors AMM)
  • corticoïdes si syndrome de chevauchement (association avec une hépatite auto-immune)
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12
Q

Traitement du prurit

A
  • cholestyramine (à distance de l’acide ursodésoxycholique)
    Cette résine échangeuse d’ions capte les acides biliaires et permet leur élimination dans les selles. Son efficacité est d’autant plus grande que la cholestase est moins sévère. Elle doit être administrée avant le repas. Son efficacité est toutefois inconstante et temporaire. Elle est mal tolérée du fait de nausées et troubles du transit, notamment la constipation, qui surviennent dans près de la moitié des cas.
  • rifampicine (risque cytolyse)
    Inducteur enzymatique puissant elle faciliterait l’élimination urinaire des acides biliaires. Plusieurs études randomisées en double aveugle ont confirmé son efficacité dans cette indication.
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