Genetikk Flashcards
Hva er pleiotropi?
- Når en variant/mutasjon i et gen påvirker fenotypen i flere organer/organsystemer (en genfeil kan gi feil mange steder i kroppen)
- Eksempler:
- Marfans syndrom (autosomal dominant arvegang)
- Cystisk fibrose (autosomal recessiv arvegang)
Hva er ekspressivitet?
Sykdomsuttrykk (når sykdommen har slått ut).
Kan variere kvalitativt og kvantitativt.
Kan slå ut forskjellig blant familiemedlemmer med samme genfeil, f.eks Marfans syndrom
Hva er penetranse?
Hvorvidt sykdommen i det hele tatt slår ut eller om den kan «hoppe over generasjoner»/andelen av personer med en sykdomsgivende genfeil som utvikler manifestasjoner på sykdommen.
Hva påvirkes penetranse av?
ALDER!
Miljøfaktorer
Genetiske faktorer
Epigenetiske faktorer (imprinting)
Hva er lokushetrogenitet?
Når mutasjoner i ULIKE gener kan gi samme sykdom.
Hva allelisk heterogenitet?
Når ulike mutasjoner i ETT gen kan gi forskjellige sykdommer (fenotypisk heterogenitet) eller gi samme tilstand.
Eksempler på sykdommer med lokusheterogenitet?
- Cutis laxa
- Polycystisk nyresykdom
- Loeys-Dietz syndrom
- Oslers syndrom
Eksempler på sykdommer med allelisk heterogenitet?
Noen mener at familiær isolert linseluksasjon er en egen sykdom adskilt fra Marfans, selvom begge har feil i fibrillin-1-genet
Nevn de forskjellige epigenetiske årsakene til sykdom (EKSAMENSRELEVANT)
1) DNA-metylering:
Genomisk imprinting: små metylgrupper som hektes på DNAet = inaktivering
2) Ikke-kodende, regulatorisk RNA: Micro-RNA
3) Histonacetylering: histoner = «ballene» DNAet er surret rundt.Modifiserende enzymer.
4) Chromatin-remodeling-proteiner: kromatin = fibrene som kromosomene består av
Syndrom VS sekvens?
- Sekvens = likner syndrom, men er mer en skjedereaksjon der det ene leder til det andre.
- Noen syndromer inneholder sekvenser
Hva fører Robins sekvens/Pierre Robins sekvens til?
Hvilke syndromer kan inneholde frekvensen?
Liten hake = stor tunge = presser oppover i ganen = ganen lukkes ikke/U-formet ganespalte = øvre luftveisobstruksjon og strukturelle forandringer nedover i svelget
Syndromer som kan inkludere Robins sekvens er Sticklers syndrom og diGeorges syndrom ++
Hva er en sjelden tilstand?
Ulike definisjoner:
- Helsedirektoratet: < 1/10 000 - EURODIS: < 1/2000
Hva er de tre kriteriene for den klassiske typen Ehler-Danos’ syndrom?
- Overstrekkbar hud
- Hypermobilitet av ledd
- Dannelse av kelloider (?)
Hva skyldes klassisk Ehler-Danos’ syndrom?
Genetisk mutasjon i genet for kollagen type 5: COL5A1 eller COL5A2
Hva skyldes den vaskulære typen av Ehler Danos syndrom og hva slags symptomer?
Mutasjon genet for kollagen type 3: COL3A1.
Blåmerker, innsunkne øyne, gjerne spiss/stram nese
Hvilket syndrom kan SVAS være en del av?
Williams syndrom
Hva skyldes isolert supraventrikulær aortastenose (SVAS)?
Hva gir det?
Feil i ELN (elastingenet).
Ses alene eller i syndromisk form.
Gir forsnevring av aortaklaffen.
Hva er årsaken til Williams syndrom?
Mikrodeleasjon av 26 til 28 gener, inkludert ELN i kromosom 7q11.23.
Symptomer på Williams syndrom?
- Lett til moderat psykisk utviklingshemming
- Karakteristisk adferd, «cocktail party syndrome»: Pratdomme, verbal intelligens god
- Litt engstelige og nervøse, sky rundt nye mennesker
- Litt korte av vekst
- Karakteristiske ansiktstrekk:
- Tannmalformasjoner
- Stor, bred munn
- Lang filtrum/kort nese
- Hyperkalsemi
Hva skyldes cutis laxa?
Ofte feil i FBLN5 (ved type A).
Flere forskjellige gener kan gi forskjellige typer cutis laxa = lokusheterigenitet/genetisk heterogenitet
Hva er symptomene på cutis laxa?
Strekkbar hud + for mye hud
Hva skyldes Marfans syndrom?
Feil i fibrillin-1-genet: FBN-1. Dette gir for mye TGF-1 fordi fibrillinet ikke klarer å holde så godt på vekstfaktoren = stimulering av vekst.
Tegn på Marfans?
Arachnodactyli = Lange fingre og tær. Tommeltegn: når et helt ledd av tommelen stikker ut på andre siden når man knytter neven
Høy, smal gane
Høye og tynne ofte
Pectus excavatum
Linsen i øyet tilter nedover og bakover
Forstørret aorta
Skjelettforandringer (?) (mener de bare at de er høye med lange fingre etc?)
Nevn noen risikoer ved å ha Marfans
Hvis ikke linsen i øyet opereres i barndommen kan man få irreversibel synsreduksjon
- OBS: Det er derfor man tillater genetisk testing av barn < 16 år i familier med opphopning, dette er vanligvis ikke lov
Forstørret aorta kan lede til aneursme eller ruptur
- Nesten aldri hos barn - Begynner ikke å kontrollere før etter puberteten/voksen alder - Opereres dersom utvidet, grensen er lavere for operasjon enn for de uten bindevevssykdom
Nevn en diff til Marfans syndrom
Loeys-Dietz syndrom.
Skyldes også forstyrret TGF-beta.
Mer aggressiv karsykdom. Marfanoide skjelettforandringer. Vevsskjørhet.
Hvilket syndrom kan gi rekurrente og spontane neseblødninger + alvorlige blødninger i hjerne, lever, lunger?
Oslers sykdom
Hva er Oslers sykdom et eksempel på?
Genetisk/lokus-heterogenitet.
ENG og ALK1 m.fl kan gi sykdommen.
(OBS: Skyldes TGF-beta-siginaliseringsfeil denne også)
Hva er polycystisk nyresykdom et eksempel på?
Genetisk/lokus-heterogenitet.
PKD1 og PKD2 kan begge gi sykdommen (polycystin- 1 og -2. membranprotein) = glykoproteiner som påvirker cellesignalering.
Endret TGF-beta-signalering = cystedannelse pga forstyrret vekstregulering.
Hvordan arves polycystisk nyresykdom?
Autosomalt dominant
Hva kan cystenyrer føre til?
- Progressiv akkumulering av cyster i nyrene
- Cystenyrer gir høyt blodtrykk
- Cyster også i lever og kan også gi hjerteklaff-feil samt cereberale aneurismer og eventuelt aneurismer andre steder.
Hvilket kromosom er påvirket ved Prater Willis og Angelmans?
Kromosom 15
Hva er spesielt med Prader Willi og Angelmans?
Kun epigenetiske effekter skiller de to forskjellige syndromene!
- Sykdomsuttrykk som skyldes imprinting (= preging) - Det genetiske bidraget fra moren har et annet bidrag enn det fra faren (har ingenting med kjønnskromosomene å gjøre) - Kromosom 15 fra far: har en aktiv region kalt Prader Wilis-regionen. Bruker ikke Angelmans-regionen, denne er metylert og inaktiv. - Kromosom 15 fra mor: har en aktiv region kalt Angelmans-regionen. Kromosomet fra kmor bruker ikke Prader Wilis-regionen, denne er metylert og inaktiv. - Pregningen skjer etter befruktningen.
Dersom det paternelle bidraget mangler = Prader Willis syndrom
- Moderat utviklingshemming, cirka som ved Downs
Dersom det maternelle bidraget mangler = Angelmans syndrom
- Verre - Ikke noe språk - Epilepsi
Du må altså mangle genets funksjon for å få sykdommen!
Hva er verst av Angelmans og Prader Willi?
Angelmans syndrom er verst
Hva skyldes diGoerges (velogardiofacialt) syndrom?
Mikrodelesjon i kromosom 22q11.2
Hva er diGoerges syndrom et eksempel på?
Variabel ekspressivitet!
- Kan være alvorlig, men andre har lette symptomer og normal intelligens.
Symptomer på diGeorges syndrom?
Utviklingsavvik i gane (Robins sekvens), hjerte, thymus, gl parathryroidea
- Ofte mangler thymus - Medfødt hjertefeil: det er blitt rutine å teste for diGeorges syndrom hos alle nyfødte med hjertefeil
Immunsvikt
- Residiverende luftveisinfeksjoner eller ørebetennelse
Hypokalemi
- Trolig pga forandringer i parathyroidea
Lærevansker, autismespektertilstander, psykiatrisk sykdom (schisofreni)
Hva skyldes oculokutan albinisme type 1?
Mutasjoner i genet som koder for enzymet tyrosinase: TYR.
Blokkerer syntesen av melanin = pigmentmangel i hud, hår og øyne.
Kalles en nuwllmutasjon fordi danner ikke noe genprodukt.
Autosomal recessiv.
Hva menes med Knudsons “two hits”-hypotese?
Ved retinoblastom.
First «hit»:
En mutasjon i netthinnen (statistisk sett veldig sannsynlig at man får en somatisk mutasjon).
60% av disse er somatiske mutasjoner i fosteranlegget.
40% er arvelige mutasjoner
- 3/4 arver nye mutasjoner (ofte fra far)
- 1/4 arver en kimbanemutasjon.
Second «hit»:
En somatisk mutasjon.
Tilnærmet 100% risiko for retinoblastom hvis man får et second hit og man allerede har et first hit.
Når debuterer retinoblastom?
3 mnds alder til 4 års alder.
Hvilket gen er mutert ved retinoblastom?
RB1-genet
Hva heter sykdommer der man gradvis får en oppsamling av pigmenter på netthinnen?
Retinitis pigmentosa
Hva er det vanligste autosomale recessive syndromet med hørselstap?
Ushers syndrom
Symptomer på Ushers syndrom?
Medfødt nevrogent hørselstap
Utvikling av retinitis pigmentosa med nattblindhet og synsfeltinnskrenking ved 10 - 20 års alder.
Hvor mange prosent av prelingual hørselstap er genetisk betinget? Hvordan deles disse videre inn? EKSAMEN
50% er genetisk betinget
- 70% av disse er ikke-syndromiske
- 1 - 2% er X-bundet
- 15 - 24% er autosomal dominant
- 75 - 85% er autosomalt recessive
- —-> GJB2-genet: 50%
- —-> Andre DFNB-gener: 50%
Hva slags sykdom er årsaken til postlingualt hørselstap?
Otosklerose
Hva menes med empirisk risiko?
Når risikoangivelsen bygger på statistikk uten utregning til grunn, ikke mulig å regne på, feks pga polygen arv
Hva er den empiriske risikoen for å få et barn met otosklerose dersom du har det selv?
25%
Hvordan arves otosklerose?
Autosomalt dominant arvegang, med nedsatt penetranse.
Polygen arv.
Hvordan utreder man for mistenkt arvelig døvhet?
Audiologisk undersøkelse
CT av temporalbenet: Malformasjon av indre øre?
Hos barn: infeksjonsutredning:
- CMV i svangerskapet
- Rubella i svangerskapet
Molekylærgenetisk diagnostikk i henhold til arvemønster og klinisk bilde
- Isolert eller syndromisk?
- Velger gener å teste ut i fra famileanamnese og utseende
Nevn to arvelige syndromer med døvhet
Waardensburgs syndrom type 1.
Autosomal recessiv arvelig form for lang QT-tid-syndrom.
Hva skyldes Waardensburgs syndrom type.1, og hva er symptomene?
Autosomal dominant arvegang. Mutasjon i utviklingsgenet PAX3. Symptomer: - Nevrogent hørselstap - Pigmentforandringer i iris, hud og hår.
Hva slags symptomer gir autosomal recessiv arvelig form for lang QT-tid syndrom/Jervell-Lange-Nielsen-syndrom?
Døvhet + forlenget QT-tid på EKG (QTc over 440 ms).
Synkoper og økt risiko for plutselig død.
Hva er den hyppigste forekommende autosomalt recessive sykdommen i Norge?
Cystisk fibrose.