Final PHR 402 cours 2 Flashcards
Facteurs influençant la dose permise chez l’humain
mesurabilité des effets chez l’homme
Facteur de biodisponiblité
Worst case scenario
Qu’elles sont les effets mesurables
paramètre biochimique, cliniques, respiratoires, cardiaques, comportement, poids,…
Qu’elles sont les effets non mesurable
paramètre histologique ou nécessitant une nécropsie comme Alzheimer( autopsie)
Détérioration tissulaire
Effets à long terme
Nomme des facteurs influençant la stratégie et la durée des études de toxicité
-route d’administration
-Cible(s)S thérapeutique (aigue, chronique, cancer,…)
-PK-PD
-Disponibilité de modèles animaux
-Point de décision clinique (plusieurs doses ou une dose)
-Point de décision corporatif ($)
-Population cible (adulte, malade, sain)
toxicité aiguë
une dose
moins de 24h
toxicité chronique
++dose
plusieurs jours à plusieurs mois
à quoi sert les études de toxicité aiguë
- déterminer les doses de départ pour les études subséquentes
-détermination de la méthode de toxicité direct
-Évaluer la dose multiple sur une courte durée (5-7 jours)
Qu’elles sont les objectifs de toxicité de 2-4 semaines
-identifier organes cibles qui ont un risque de toxicité pour chaque organe suite à une exposition répétée
-Évaluer réversibilité des effets et accumulation
-Avoir donnée PK animale
-déterminer dose pour prochaines études
qu’elles sont les objectifs pour la toxicité de 13 semaines (3mois)
-identifier organes cibles et identifier toxicité pour chaque organes suite à une exposition répétée plus longue
-Évaluer réversibilité des effets et accumulation sur une exposition répétée plus longue
-Avoir donnée PK animale suite à une exposition répétée plus longue
-déterminer dose pour prochaines études
objectifs de la toxicité chronique
-confirmer les organes cibles et élucider la nature de la toxicité suite à une exposition chronique
-Évaluer le potentiel d’Accumulation des effets toxiques et de leur réversibilité suite à une exposition chronique
-confirmer les données PK suite à une exposition chronique
qu’elle est le minimum de mois pour l’étude chronique
6 mois
Donne des exemples de protocole de toxicité chronique pour les pathologie clinique
Hématologie (globule rouge, globule blanc, plaquettes)
Biochimie clinique (glucose, calcium, sodium,postassium, albumine)
Analyse de l’urine (sang, couleur, volume, pH, densité)
Donne des exemple de protocole de toxi chronique pour des pathologies principales (5 organes)
- 5 organes principales:
- cerveau
-Coeur
-Rein
-Foie
-Poumon
condition pour des études de carcinogénécité
- utilisation chronique plus de 6 mois
-génotoxicité positive ou non-concluante
-Pas nécessaire si espérance de vie de moins de 2-3 ans comme les meds sur le cancer
-Route d’administration la m^me
Qu’est-ce qu’on retrouve dans l’ICH (S1B) dans la carcinogénécité
Étude à long terme animal habituellement le rat
Parfois une autre étude plus courte chez une autre espèce
dans les études de carcinogénécité à long terme, pourquoi le rat est favorisé
- plus sensible aux agents cancérigènes
-Étude des mécanismes
-Disposition métaboliques - praticien ( comme prélèvement sanguin)
Étude à court/moyen terme on utilise
LEs souris pour faire des knockout
Qu’elles sont les trois doses dans les études de toxicologie
Faible dose, moyenne dose, dose maximale
Exemples de dose maximale
- dose maximale toléré (Étude sur 3 mois)
-AUC 25x plus élevée que dose humaine
-Dose maximale “faisaible”
Qu’elle est le but des toxicité de reproduction
De révélée tout effet nocif ou pas d’une substance sur la reproduction des mammifères
exemple de cas de toxicité de reproduction qu’on avait mal évalué à l’époque
Le drame de la thalidomide
Nomme les 6 stades de développements pour la toxicité de reproduction
-D’avant l’accouplement à la conception
-De la conception à l’implantation
-de l’implantation à la fermeture du palais
-de la fermeture du palais à l’Accouchement
-de l’accouchement au sevrage
-Du sevrage à la maturité sexuelle
Choix du premier et second espèce pour les études de reproduction
premier: Rat
Second : Lapin
Combien de temps de dosage pour l’évaluation de la reproduction toxicité
2-4 semaines
Pour le NDA qu’elles sont les trois segments de toxicologie de reproduction
- fertilité et développpement embryonnaire précoce jusqu’à l’implantation (A et B)
-Développement pré et post-natal, comme fonction maternelles ( Cà F)
-Développement embryologies-foetal (Stade Cà D)
Qu’elles sont les buts du segment 1
-déterminer les effets toxiques d’un substance sur l’accouplement et l’implantation
ex: femme cycle menstruelle
Homme libido, spermatogenèse
Combien dure l’étude de spermatogenèse
1 mois
combien dure l’étude d’accouplement
2 semaines
L’euthanasie (H vs F)
Homme: après induction de la grosses
Femme: a mi-grossesse
buts de la toxicité de reproduction segment 2
Déterminer effet toxique de la dose sur -femelles enceintes et allaitement
-niveau de survie nouveau-né
-altération dans la croissance
Qu’elle est l’espèce étudié pour le segment 2 et quand on les euthanasie
Les rats: mère exposés à la substance jusqu’à sevrage après on grade qu’un couple de rat pour déterminer la compétence de reproductibilité
Qu’elle est le but de l’étude du segment III
Déterminer les effets d’une substance sur la femelle enceinte et sur le développement de l’Embryon conséqyemmement de l’implantation jusqu’à la fermeture du palais
Animaux pour segments 3
- rat et lapin
Nomme deux observations différentes pour la procédure de l’étude de toxicité segment 3
-Examen du squelette et des tissus mous
-Évaluationn des placentas
Quand fait-on des études de reproduction
-femme en mesure de procréer (FEMDP
-population juvénile
-femme enceinte
