1 Final PHR 402 cours 1 Flashcards
Qu’elles sont les études dans la section S (safety de l’ICH)
-Études de génotoxicité
-Pharmacologie d’innocuité
-Études de carcinogénécité
-immunoyoxicité
Quand est-ce qu’on peut demander aux organismes réglementaires des questions
Souvent quand on pense qu’on peut éviter une étude comme l’a génotoxicité (si molécule déjà existante)
On commence par quel étude de safety avant d’administrer une dose chez l’humain
LEs études obligatoires:
-génotoxicité
-pharmacologie/efficacité précilinique
-Études d’innocuité (Cardio., Neuro., Respi)
-toxicité (dose simple, dose multiple)
pourquoi faire une étude de génotoxicité
Pour évaluer le potentiel mutagénique (bagage génétique)
Pour quelle molécule, quelle classe on doit faire des études de génotoxicités
-pour une nouvelle molécule
-un médicament avec alerte structural
Des exemples comment on fait l’étude de génotoxicité
- mutagenèse bactérienne (test de Ames)
-anomalie chromosomiques (lymphocytes humain)
-dommages chromosomiques
Nomme les trois objectifs des études d’innocuité
1-trouver les propriétés pd indésirable d’une substance qui peut affecter son innocuité chez l’humain
2-Évaluer les effets pd et/ou physiopathologiques indésirables d’une substance dans les études toxicologique ou clinique
3-Étudier le mécanisme des effets pd indésirables observés et/ou soupçonnés
Pharmacologie d’innocuité (S7A) pourquoi
Pour augmenter le niveau de sécurité des patients et des volontaires qui participent aux étude clinique
Pour évaluer les effets indésirables potentiels des nouveaux médicaments
Comment on s’assure que le niveau de sécurité soit le plus élevé possible pour ne pas que tous nos premiers volontaires meurent
on le fait sur un patient seulement et on regarde et vérifie ses symptômes après on injecte aux autres
Quand on fait l’étude de S7A
-nouvelle entités chimique ou classse
-produit issu de la biotechnologie (immunologies.)
-produit sur le marché dont la route d’administration ou la population cible change
Pourquoi on fait l’étude S7B
Évaluer les effets sur la prolongation de l’intervalle Q T (dépolarisation ventriculaire)
Est-ce que les autorités veulent voir de la toxicité?
oui, car cela permet de savoir à quel endroit le médicament affecte
Pourquoi on utilise une substance sale au début de l’expérimentation
on s’assure ainsi que dans le modèle animal la substance et le métabolite n’Est pas supérieur à celui donné chez l’humain
Les études de sécurité in vivo impliquent des animaux, comment ils doivent être
-conscient
-non restreints
instrumentés si nécessaire (télémétrie)
comment on doit justifier le choix d’un modèle animal ou in vitro
-sensibilité du modèle comme un médicament pour cardio ça va être un chien
-sexe,age, biodisponibilité
Pourquoi il faut excéder la dose thérapeutique maximale
pour voir la marge de sécurité, on utilise aussi des contrôle négatifs et positifs pour avoir plus d’éventail des doses
La durée pour la toxicité
dépend de la dose simple
et la dose multiple
Qu’elles sont les trois tests principaux dans l’ICH Safety
1- système cardiovasculaire
2-système respiratoire
3-Système nerveux central
On mesure quoi dans le système cardiovasculaire + les modèles c’est quoi
-pression sanguine
-rythme cardiaque
-électrocardiogramme
Avec chien/singe par télémétrie
TEst hERG
Dans le test hERG lorsqu’il y a des long QT ou des short QT qu’elles sont les problèmes associés
Arythmie cardiaque
On mesure quoi dans le système respiratoire + les modèles c’est quoi
Fréquence respiratoire
Volume respiratoire
Volume par minute
Saturation en oxygène
Grâce à la pléthysmographie
On mesure quoi dans le système nerveux central + les modèles c’est quoi
-activité motrice
-modification du comportement
-coordination
-température corporelle
grçace au test modifié d’Irwin et la batterie d’observation fonctionnelle
Nomme des étude complémentaire d’innocuité
-gastrointestinal sécrétion gastrique
-Système nerveux autonome
qu’elle est la marge de sécurité
La dose effective vs la dose toxique
Depend de quoi pour le choix de quel étude de toxicologique on fait dans notre programme de toxicologie
dépend de la maladie ciblée
dépend de la population (ex: nouveau-né)
-Dépend de la durée du traitement (dose unique vs chronique)
-Dépend de la voie d’administration
Qu’elles sont les 5 types de dose
1- Range finder (3doses one shot)
2-Raible (pas toxique)
3-Intermédiaire (peut-être toxique)
4-Haute (dose toxique)
5-Extrapolation des doses efficaces chez l’animal
On considère quoi dans la toxicocinétique
1- l’Animal: groupe satellite et gros animaux
2-Variabilité inter-espèce (distribution tissulaire)
3-Route d’administration
Qu’est-ce que la notion de Dose-Réponse
c’est une corrélation entre l’Exposition et l’effet toxicologique
Sujets: dose-réponse graduelle
plus la dose augmente plus les effets sont marqués
Population: dose-réponse quantale
plus la dose augmente plus le nombre de sujet présentant l’effet en question est grand
Quantale: présent ou absent (tout ou rien)+
Qu’est-ce qu’on considère dans le choix de l’espèce
-ADME
-considération économique
-disponibilité des bases de données historiques
-pertinence biologique au médicament
-Échéancier
Nomme un des facteurs clés dans l’évaluation des risques/bénéfices aux patients
La réversibilité, une toxicité irréversible est considérée comme un risque accru par les autorités réglementaires (si arrêt du traitement , possibilité de renverser les effets toxiques)
NOAEL vs NOEL
NOAEL: no adverse effect level
NOEL: no effect level
On détermine à parti des données pathologiques, histopathologiques, biochimiques,la dose à administrer
LA marge de sécurité
Différence entre la dose non toxique chez les animaux ( NOAEL) et la dose efficace chez l’homme
comment on calcul la DOSE permise chez l’humain
(NOAEL x poids moyen humain)/10 le facteur de sécurité
