CF Flashcards
Cystická fibrosa
1. frekvence, aa, Aa
2.geny, typy mutací-efekt, četnost
3. dědičnost
4. problém
5. fenotyp, formy
6. diagnostika
7. léčba
8. screening
1.2500, Aa 1:25 7q
gen CFTR -cystic fibrosis transmembrane conductance regulator 7. chromozom-kóduje Cl kanál-transport Cl přes membránu epitelových buněk, predominantní mutace delF508-chybí PHA v pozici 508 70%
typy mutací: a) chybná produkce 0 množství, b) chyba v transportu na povrch buňky c) chyba v aktivaci , d) chyba vodivosti e) snížená syntéza
AR
Hromadění sekretu, chloridy v potu 60mmol/lhromadění soli v potu, hraniční 30až 60
klasická forma : obstrukce DC, bronchiektázie, sterilita mužů, chloridy v potu vysoké, infekce, kolonizace:SA, HI, PA, BC, chronický kašel a propdukce sputa destrukce parenchymu, nasalní polypy
git: exokrinní porucha pankreatu, chron. pankreatitida, fok. biliární cirhóza, mekoniový ileus, prolaps rekta, malabsorbce T a B, fokální biliární cirhóza, ileus, metab. acidoza, hypoptoteinemie
neklasická forma -chronické plicní onemocnění +- slinivka, , CBAVD, chloridy v potu 30 až 60mmol/l
CBAVD
¨
6) potní test.Cl v potu, MLG ,
7)léčba-modulátory-léčba defektu syntézy, inhalační léčba, atb, dechová rhb, substituce enzymů
8)screening-imunoreaktivní trypsinogenový test
léky CF 3 skupiny
modulátory-defekt syntézy CFTR proteinu
1. potenciátory- Protein CFTR má tvar tunelu, který lze uzavřít vraty. Potenciátory jsou modulátory CFTR, které drží vrata otevřená, takže chlorid může protékat buněčnou membránou.
Léčivo ivakaftor (Kalydeco ® ) je potenciátor, drží vrata otevřená Funguje také na reziduální funkci a sestřihové mutace, kde je přítomno nedostatečné množství normálního proteinu. Ve všech těchto mutacích dosáhne nějaký protein CFTR povrchu buňky. Buď však na povrch buněk nedosáhne dostatek bílkovin, nebo protein neumožňuje protékání dostatečného množství chloridů. Tím, že držíte bránu na proteinu CFTR otevřenou, potenciátory umožňují protékání více chloridu a snižují příznaky CF.
2)korektory pomáhají proteinu CFTR formovat správný 3-D tvar, aby byl schopen se pohybovat – nebo dosahovat – na povrch buňky. Přes 80 procent lidí s CF má alespoň jednu kopii mutace F508del, která brání proteinu CFTR ve správném tvaru.-kombinace korektor, potenciátor
3 Zesilovače zvyšují množství proteinu CFTR, který buňka vytváří. Mnoho mutací CFTR produkuje nedostatečné množství proteinu CFTR. Pokud by buňka vytvořila více proteinu CFTR, potenciátory a korektory by byly schopny umožnit proudění ještě většího množství chloridu přes buněčnou membránu. Zesilovače, které jsou vyvíjeny a testovány, dosud nejsou k dispozici.
léky CF 3 skupiny
modulátory-defekt syntézy CFTR proteinu
1. potenciátory- Protein CFTR má tvar tunelu, který lze uzavřít vraty. Potenciátory jsou modulátory CFTR, které drží vrata otevřená, takže chlorid může protékat buněčnou membránou.
Léčivo ivakaftor (Kalydeco ® ) je potenciátor, drží vrata otevřená Funguje také na reziduální funkci a sestřihové mutace, kde je přítomno nedostatečné množství normálního proteinu. Ve všech těchto mutacích dosáhne nějaký protein CFTR povrchu buňky. Buď však na povrch buněk nedosáhne dostatek bílkovin, nebo protein neumožňuje protékání dostatečného množství chloridů. Tím, že držíte bránu na proteinu CFTR otevřenou, potenciátory umožňují protékání více chloridu a snižují příznaky CF.
2)korektory pomáhají proteinu CFTR formovat správný 3-D tvar, aby byl schopen se pohybovat – nebo dosahovat – na povrch buňky. Přes 80 procent lidí s CF má alespoň jednu kopii mutace F508del, která brání proteinu CFTR ve správném tvaru.-kombinace korektor, potenciátor
3 Zesilovače zvyšují množství proteinu CFTR, který buňka vytváří. Mnoho mutací CFTR produkuje nedostatečné množství proteinu CFTR. Pokud by buňka vytvořila více proteinu CFTR, potenciátory a korektory by byly schopny umožnit proudění ještě většího množství chloridu přes buněčnou membránu. Zesilovače, které jsou vyvíjeny a testovány, dosud nejsou k dispozici.
typy mutací CFTR
Nejčastějšími mutacemi jsou záměny aminokyselin („missense“) mutace, posunové („frame shift“), nonsense mutace spojené svytvoření stop kodonu, mutace způsobující abnormální sestřih exonů genu CFTR, rozsáhlé delece nebo „samesense“ mutace
Zhlediska molekulární patogeneze se mutace rozdělují do pěti základních skupin
1. vytváří defektní protein CFTR (především „nonsense“ /G542X/ a„frameshift“ /2143delT/ mutace)
2. způsobuje poruchu post-translačního zpracování (glykosylace) atransportu (?) proteinu CFTR vbuněčných membránových systémech (např. mutace F508del),
3. způsobuje defektní regulaci nebo aktivaci chloridového kanálu (např. mutaceG551D),
4. snižuje průnik iontů chloridovým kanálem (např. mutace R347P)
5. např. mutace 3849+10kb C→T) je spojena se sníženou syntézou proteinu CFTR
efekt polythimidinových alelických variant v intronu 8 (9) genu CFTR
+ vliv počtu TG
ovlivňuje sestřih genu CFTR-3 různé alely se liší délkou T, čím ménš opakování T, tím větší procdento mRNA neobsahuje exon 10
5T/5T -nejmenší účinnost
7T/7T snížená účinnost
9T/9T-efektivní
počet TG-čím vyšší počet (12,13) ve spojení s 5T tím horší splicing-pozice cis
5T+ 12/13TG homozygot-riziko atyp. formy
¨nebo 5T+ 12/13TG a patog. mutace -//-
CO ZPŮSOBUJE CFTR mutace
¨
Na, Cl se nemůže transportovat na povrch apik. buňky ve střevu, dýchacích cestách—zahuštění sekretu-obstrukce DDC, infekce
obstrukce pankreatických cest -nemohou enzymy do střeva-neprospívání
CFTR koduje Cl kanal-v potních žlázách zůstává Cl, tím i Na a táhne to vodu—slaný pot
Naopak v DC a GIT se Cl nedostane do lumen a zadržuje vodu
atypická CF -projevy
-kombinace 1 závažné mutace a druhé mírné/polymorfismu
-hraniční hodnoty potního testu, mírně zvýšené
-často dysfuncke jen jednoho orgánu-pouze respirace, GIT reprodukce
těžké mutace CF-obraz, příklady
klasický obraz, exkorinní insuficience
(G542X-nonsense, glycin na stop, R553X, R1162X, W1282X)
F508del porucha transportu a vyravani
cf klin. obraz dle věku
Klinický obraz
a) novorozenci
- mekoniový ileus
- protrahovaná novoroz. žloutenka
- ve 3-4 týdnech není porodní hmotnosti
b) batolata a starší děti
- respirační příznaky
- gastrointestinální příznaky, prolaps rekta
- syndrom ztráty solí
c) adolescenti a dospělí
- obstruktivní i neobstruktivní azoospermie
- bronchiektazie predomin. v horních lalocích
- záchyt Pseudomonas aeruginosa
CF-SPID – „equivocal diagnosis“
- novorozenci zachycení na základě NSCF
- na prostá většina nemá žádnou kliniku
- kriteria
a) chloridy v potu 30-59 mmol/l a
žádná nebo 1 CFTR mutace
b) chloridy v potu v normě a 2 mutace
z nichž alespoň 1 má nejasný
klinický význam
Atypická CF/CDTR-RD kriteria
Eventuálně CFTR-RD, monosymptomatická forma CF, non classic CF. Pacienti zachyceni na základě
klinických symptomů – CF fenotyp alespoň u jednoho orgánového systému (respirační příznaky,
bronchiektázie, ORL symptomatologie, pankreatitida, CBAVD…)
Kritéria:
a) chloridy v potu mezi 30-59 mmol/l
• 2 mutace z nichž alespoň jedna je mírná1
• 0 a 1 mutace a CF klinika (+ do budoucna abnormální NPD)
b) chloridy v potu v normě a 2 mutace z nichž alespoň jedna je mírná1
Gastrointestinální projevy cf
a) střevní onemocnění
(sy distální střevní obstrukce, prolaps rekta)
b) postižení pankreatu
(steatorhea, recidivující pankreatitida)
c) chronické hepatobiliární onemocnění
(fokální biliární či multilobulární cirhoza)
d) neprospívání
e) hypoproteinemické otoky
f) avitaminoza v tucích rozpustných vitamínů
CF projevy pankreas
pankreaticka insuf-steatorhea
Vit K deficience-koagulopatie
DM
prenatální nález
střevní hyperechogenita
snížená hladina GMTv PV
