11.1 Congenitale afwijkingen van het centraal zenuwstelsel Flashcards
Wat is de ontwikkeling van het CZS in vogelvlucht?
1) Vorming neurale buis (Week 4)
2) Cranio-caudale en dorso-ventrale specialisatie neurale buis
3) Neuro- en gliogenese (4 tot 24 weken)
4) Neuronale migratie
5) Vorming van verbindingen
Mentale retardatie in 1-2% van de bevolking en samen met andere psychiatrische en neurologische afwijkingen zoals epilepsie, ADHD, dyslexie en schizofrenie. Alcohol of genen kunnen daar aan bijdragen
Wanneer ontstaan zenuwcellen?
Zenuwcellen ontstaan bijna allemaal voor de geboorte. Vorming en aanpassing van hersencircuits gaat na de geboorte door. Astrogliogenese en oligodendrogenese (Glia cellen die echte steuncellen zijn) beginnen rond 19/24 week te vormen en gaan door tot na de geboorte.
‘Hogere’ hersenfuncties ontwikkelen grotendeels na de geboorte. Gevoel, pijn en zien ontstaat kort na de geboorte. Vervolgens komen bewegen, zitten, lopen en praten als laatst.
Vroege ontwikkelingsdefecten leiden tot grove aangeboren afwijkingen van het CZS. Wat gebeurd er in de 3-6 weken en welke ziektebeelden er kunnen ontstaan?
Embryonaal 3-6 weken: Aanleg neurale buis en patroonvorming
- Anencephaly
- Spina bifida
- Holoprocencephaly
Vroege ontwikkelingsdefecten leiden tot grove aangeboren afwijkingen van het CZS. Wat gebeurd er in de 6-30 weken en welke ziektebeelden er kunnen ontstaan?
Foetaal 6-30 weken: Neurogenese en migratie
- Microcephaly
- Migratiestoornissen
Vroege ontwikkelingsdefecten leiden tot grove aangeboren afwijkingen van het CZS. Wat gebeurd er in (Perinataal) 24 weken/postnataal en welke ziektebeelden er kunnen ontstaan?
(Perinataal) 24 weken- postnataal: Vorming en fijn afstemming circuits myelinisatie:
- Corticale dysplasie
- Hypo- of dysmyelinisatie
Hoe gaat de vorming van de neurale buis?
In week 3 is er een schijf met mesoderm en de neurale plaat (Ectoderm). Caudaal is de staart met de primitief streek die mesoderm vormt. Craniale deel vindt er neurulatie plaats.
Dit wordt de neurale buis die in week 4 sluit. Dit is het primitieve CZS
Wat wordt de neurale buis en wat wordt de neurale lijst?
Gebeurt in week 4, ongeveer dag 22
Neurale buis: Centraal zenuwstelsel (CZS)
- Hersenen + Ruggenmerg + Retina
Neurale lijst (Neural crest): Perifeer zenuwstelsel (PZS)
- Sensibele en motorisch systeem
- Sympathisch en parasympathisch systeem
- Darm zenuwstelsel
- Perifere zenuwen
Neurale lijst cellen migreren naar verschillende plaatsen en krijgen daar verschillende signalen. Ze krijgen hun identiteit, afhankelijk van de plek waar ze ‘naartoe zwemmen’
Wat zijn de verschillen tussen het centraal zenuwstelsel en het perifere zenuwstelsel?
CZS:
- Aanwezige bloedhersenbarrière
- Oligodendrocyten in de witte stof
- Geen axonregeneratie
- Ontstaat uit de neurale buis in de embryogenese
PZS:
- Geen aanwezige bloedhersenbarrière
- Schwann cellen in de witte stof
- Wel axonregeneratie
- Ontstaat uit de neurale lijst in de embryogenese
Wat zijn de kenmerken van sluitingsdefecten van de neurale buis?
- Hoge incidentie: 0.4-1/1000 geboorte
- Omgeving/genetisch: Te weinig foliumzuur
- Oorzaak
-> Neurale buis sluit niet
-> Abnormale ontwikkeling van mesoderm om neuraal buis
Bijvoorbeeld:
- Anencephaly
- Myelomeningocele (Spina bifida)
Hoe gaat cranio caudale patroonvorming van de neurale buis?
De neurale buis wordt al in een vroeg stadium onderverdeeld in verschillende delen:
- Einde week 4: 3 blazig (Prosencephalon, mesencephalon, rhombencephalon, ruggenmerg)
- Einde week 6: 5 blazig
-> (Telencephalon met derde en laterale ventrikel, diencephalon waar de ogen uit ontstaan, mesencephalon die het aquaduct zal vormen, metencephalon met de pons en kleine hersenen en aan de andere kant de vierde ventrikel, myelencephalon en vervolgens verlengde merg)
Celdeling vindt plaats rond het lumen
Wat zijn de 5 verschillende delen van de hersenen en het ruggenmerg bij de craniocaudale patroonvorming?
Telencephalon (1 -> Lateraal ventraal)
- Cortex
- Basal forebrain
Diencephalon (3e ventraal)
- Hypothalamus
- Thalamus
Mesencephalon
- Middenhersenen
- Aqueduct
Metencephalon (4e ventraal anterior)
- Pons
- Cerebellum
Myelencephalon (4e ventraal posterior)
- Medulla oblongata
Spinal cord:
- Ruggenmerg
Waarin liggen branchiomotorische kernen en waarop projecteren ze?
Branchiomotorische kernen in de hersenstam liggen in specifieke rhombomeren en projecteren naar myotomen in de kieuwbogen. Waar ze liggen bepaalt wat ze innerveren
Motorische en sensibele kernen in de hersenstam liggen ook in specifieke rhombomeren
Door wat worden de kauwspieren, mimische spieren, stylopharyngeus en diverse spieren van de pharynx en larynx geïnnerveerd?
- Kauwspieren: n. V (Trigeminus, rhombomeer 2)
- Mimische spieren: n. VII (Facialis, rhombomeer 4)
- Stylopharyngeus: n. IX (Glossopharyngeus, rhombomeer 6)
- Diverse spieren van de pharynx en larynx: n. X (Vagus, rhombomeer 7)
Waaruit ontstaat het cerebellum (Kleine hersenen)?
Het cerebellum ontstaat uit de alar plate van rhombomeer 1
Welke onderverdeling is er bij het telencephalon?
In het telencephalon onderverdeling in ‘pallium’ (Wordt hersenschors) en ‘Subpallium’ (Wordt basale ganglia -> Caudatus, putamen)
Hoe gaat de anterior-posterior patroonvorming in de neurale buis?
Neurale plaat ontstaat al vroeg stadium voordat er wat anders is ontstaan. Anterior-posterior (AP) patroonvorming in de neurale buis ontstaat door omgevingssignalen (Transcriptiefactoren):
- Anterior: WNT remmers uit het endoderm (Otx2 activatie, voorbrein)
- Posterior: WNT uit paraxiaal mesoderm (Gbx2 activatie, caudale brein)
Hierdoor is er in het middenbrein en voorbrein vooral Otx2 activatie en in de hindbrain (Caudaal) met name Gbx2 activatie. De informatie van signaalmoleculen wordt ‘vertaald’ in expressieniveaus van specifieke transcriptiefactoren. Midbrain-Hindbrain Boundary (MHB) is een belangrijk organiserend centrum. Verstoorde activiteit MHB (Bijvoorbeeld FGF8 mutaties) leidt tot afwijkingen in mesencephalon en metencephalon
De aan- en uitschakeling van de transcriptiefactoren verdeelt de cortex in kleine stokjes die elk hun eigen identiteit krijgen
Wat is de dorso-ventrale organisatie van de hersenstam?
- Roof plate: Dakplaat
- Alar plate (Dorsaal): Sensorisch
- Basal plate (Ventraal): Motorisch
- Floor plate: Bodemplaat (Met de notochord, erg belangrijk voor verschil van dorsaal en ventraal)
In dak- en bodenplaat worden geen zenuwcellen gemaakt
Ventraal -> Motorisch
Mediaal -> Branchiomotor
Dorsaal -> Sensibel (Huid en spieren)
Hoe gaat de dorsoventrale patroonvorming?
De notochord met Shh induceert ventralisatie van het ruggenmerg samen met de bodemplaat. De notochord induceert een extra motor neuronen.
Patroonvorming door signaalmoleculen uit de dakplaat en bodemplaat
Dorsaal: Dakplaat
- Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) -> Zorgt voor de ontwikkeling van sensorische neuronen
Ventraal: Bodemplaat
- Sonic Hedgehog (Shh) -> Zorgt voor de ontwikkeling van motorische neuronen. Shh concentraties worden via de transcriptie factor Gli ‘vertaald’ in expressieniveaus van specifieke transcriptiefactoren.
Shh-Gli regelen de expressie van Transcriptie Factoren (TFs). Het effect van Gli1 is concentratie en TF afhankelijk, ze beïnvloeden ook elkaars expressie
Afhankelijk van de gradiënt (Concentratie verschillen) Shh en BMPs worden dus motorische en sensorische neuronen gevormd
Wat zijn de gevolgen van defecten in patroonvorming?
Holoprosencephalie:
- Ernstig gevolg: Cyclopia
- Mild gevolg: Hypotelorisme/hazenlip
Chromosoomafwijkingen:
- 25% mutaties in Shh pathway
- Shh -> verstoorde ontwikkeling van prosencephalon tot telencephalon. SHH zet Pax6 uit en Pax2 aan.
Hoe gaat de neurogenese?
Neurogenese berust op de aanmaak van zenuwcellen
- Celdeling vindt plaats aan de binnenzijde van de neurale buis. Neuroblasten migreren vervolgens naar juiste plaats
- Neurogenese is een complex gereguleerd proces -> Symmetrische vs. asymmetrische deling
-> Symmetrisch: Vermeerdering van stamcellen
-> Asymmetrische: Neurogenese (Van de cellen die er gemaakt zijn worden uiteindelijk de zenuwcellen gemaakt)
Wat is het gevolg van defecten in de neurogenese?
- Microcephalie (Te weinig neurogenese)
- Macrocephalie (Teveel neurogenese))
Wat zijn de kenmerken van microcephalie?
Hoofdomvang >2.5 SD onder gemiddeld voor leeftijd/sexe (Tot wel 6-12x). Te weinig zenuwcellen zijn aangemaakt. 1 op 1300 tot 1 op 6000 pasgeborenen
Kenmerken:
- Mentale retardatie
- Ontwikkelingsachterstand
- Motorisch en spraak
Andere defecten:
- Epilepsie (Zelden)
- Klein lichaam
- Faciale aandoeningen
- Grove anatomie lijkt niet verstoord
- Simpelere gyri
Wat zijn de oorzaken van microcephalie?
- Mutaties in genen betrokken bij chromosoom organisatie tijdens deling (Mitose). 43% daarvan komt vaak door mutatie in MCPH5 -> ASPM
- 80% door omgevingsfactoren -> Alcohol, drugs, infectie
Wat zijn de kenmerken van macrocephalie?
PTEN mutatie -> Groei wordt nu niet onderdrukt
- Functie PTEN: Onderdrukken van groei (Ook betrokken bij vormen van kanker)
- Vergroot brein
- Vaak samen met autisme
- Weefselknobbels
Wat is migratie?
Bij ontwikkeling van de hersenschors is er migratie van de ventriculaire zijde naar de buitenzijde van het brein
Radiale migratie
- Corticale neuroblasten migreren naar buiten.
- Dus de neuronen die als eerst ontstaan vormen de binnenste lagen en de neuronen die het laatst ontstaan vormen de buitenste laag
Waarin speelt neuronale migratie een belangrijke rol?
Neuronale migratie speelt een belangrijke rol in hersengebieden zoals de kleine hersenen en de hersenschors
Wat ontstaat er bij neuronale migratiedefecten?
- Lissencephalie (Gladde hersenen)
- ‘Binnenste-buiten’ gekeerde hersenschors
Wat zijn de kenmerken van Lissencephalie?
- Gladde hersenen: Geen gyri/verdikte cortex
- Mentale retardatie
Wat is het klinische beeld van Lissencephalie?
- Problemen met slikken
- Musculaire spasmen
- Epilepsie
- Mentale retardatie (Blijft baby)
- Kortere levensverwachting door luchtweg infecties
Wat is de behandeling van Lissencephalie?
- Epilepsie onderdrukken
- Leven zo aangenaam mogelijk maken
Waar zitten de mutaties bij Lissencephalie?
- DNA: Mutaties in LIS1-gen
- LIS1: Interactie met het centrosoom. Rol in migratie door microtubuli
Welke prenatale diagnostiek wordt er bij Lissencephalie gedaan?
Niet met Echo/MRI: Gyri vormen zich pas na mid-gestation
Wat is tangentiele migratie?
Inhiberende zenuwcellen ontstaan in het subpallium en migreren langs het oppervlak naar de cortex
Exciterende zenuwcellen migreren van binnen naar buiten -> Radiale migratie
Inhiberende zenuwcellen langs het oppervlakte van binnen naar buiten -> Tangentiele migratie
