10.1 Metabole ziekten Flashcards
Wat zijn metabole ziekten?
Ziekten die ontstaan zijn door erfelijke mutaties van genen coderend voor eiwitten betrokken bij stofwisseling
Bijvoorbeeld:
- Enzymen
- Membraan transporteiwitten
- ‘Cofactoren’ -> Activators, chaperons
Metabole ziekten worden ook wel inborn errors of metabolism genoemd
Wat is de indeling van metabole ziekten op basis van substraten?
Substraat -> Stof die nodig is voor de stofwisseling
Stoornissen van de intermediaire stofwisseling (Omzetting van voedingsstoffen):
- Aminozuurmetabolisme en -transport
- Vetzuuroxidatie en ketogenese
- Koolhydraatmetabolisme en -transport
- Vitamine gerelateerd (Cobalamine, foliumzuur)/Mineraalmetabolisme
- Peptidemetabolisme
- Mitochondriale energiemetabolisme
Stoornissen van de neurotransmitterstofwisseling:
- Glycine- en serinemetabolisme
- Pterine- en biogene amine-metabolisme
- Gamma-aminoboterzuurmetabolisme
Stoornissen van de biosynthese en afbraak van complexe moleculen:
- Purine- en pyrimidinemetabolisme
- Lysosomale opslag
- Peroxisomen
- Isoprenoïde- en sterolmetabolisme
- Galzuur- en heemmetabolisme
- Glycosylering
- Lipoproteïnemetabolisme
Wat is de indeling van metabole ziekten op basis van biochemie?
Aminozuurmetabolisme:
- Fenylketonurie (PKU)
- Maple Syrup Urine Disease (MSUD)
Koolhydraatmetabolisme:
- Galactosemie
- Glycogeenstapelingsziekten
Vetzuurmetabolisme:
- Medium-Chain Acyl CoA Dehydrogenase Deficiency (MCADD)
- Carnitine-deficiënties
Lysosomale stapelingsziekten:
- Mucopolysacharidosis
- Ziekte van Gaucher
- Ziekte van Pompe
Mitochondriale stoornissen:
- Leigh Syndroom
Peroxisomale stoornissen:
- Ziekte van Zellweger
Wat is Fenylketonurie (PKU)?
Ziekten van het intermediair aminozuren metabolisme
Enzymdeficiëntie: Phenylalanine hydroxylase (PAH gen) wordt niet aangemaakt
- Phenylalanine kan niet worden omgezet in tyrosine waardoor fenylketonen ontstaan die toxisch zijn voor de hersenen
Hierdoor wordt de hielprik toegepast bij kinderen om vroeg te kunnen behandelen (Zorgt op lange termijn voor minder klachten)
Wat is de kliniek van Fenylketonurie (PKU)?
- Verstandelijke beperking
- Epilepsie
- Microcefalie
- Achteruitgang
- Spasticiteit
- Blond haar en licht huid
Wat is de behandeling van Fenylketonurie (PKU)?
Phenylalanine-arm dieet en tyrosine suppletie
Wat is een BH4 synthese defect?
Neurometabole ziekten met neurotransmitterstoornis
Tetrahydrobiopterine (BH4) deficiëntie:
- Phenylalanine wordt dan niet omgezet naar tyrosine
- Tyrosine is 1 van de voorlopers van de neurotransmitters zoals dopamine en (Nor)epinefrine
- BH4 is een cofactor van tetrahydrobiopterine
Kan leiden tot neurologische klachten vergelijkbaar met Fenylketonurie (PKU)
Ziekten van biosynthese en afbraak van complexe moleculen zijn ingedeeld per organel. Wat zijn de belangrijkste functie en voorbeelden van ziekten van het endoplasmatisch reticulum?
Biosynthese van secretie eiwitten (Immunoglobulinen, insuline, hormonen)
Disorders of biosynthesis of secretory proteins
Ziekten van biosynthese en afbraak van complexe moleculen zijn ingedeeld per organel. Wat zijn de belangrijkste functie en voorbeelden van ziekten van het plasma membraan?
Transport en signaaltransductie (Ionen, suikers, aminozuren, vetzuren)
Ziekte van membraantransport
Ziekten van biosynthese en afbraak van complexe moleculen zijn ingedeeld per organel. Wat zijn de belangrijkste functie en voorbeelden van ziekten van het golgi apparaat?
Glycosering en post-translationele modificatie van eiwitten
Congenital Disorders of Glycosylation
Ziekten van biosynthese en afbraak van complexe moleculen zijn ingedeeld per organel. Wat zijn de belangrijkste functie en voorbeelden van ziekten van het mitochondriën?
- Energiehuishouding
- ATP synthese, vetzuren, O2-radicalen
Mitochondriale ziekten
Ziekten van biosynthese en afbraak van complexe moleculen zijn ingedeeld per organel. Wat zijn de belangrijkste functie en voorbeelden van ziekten van peroxisomen?
Afbraak en synthese van ZLKVZ plasmalogenen, galzuren, H2O2
Peroxisomale ziekten
Ziekten van biosynthese en afbraak van complexe moleculen zijn ingedeeld per organel. Wat zijn de belangrijkste functie en voorbeelden van ziekten van de lysosomen?
Afbraak van complexe suikers, glycolipiden, sterolen, glycoproteïnen
Wat is lysosomale stapelingsziekte mucopolysaccharidose?
Intracellulaire stapeling binnen de lysosomen (Vacuolen in beenmerg of in het bloed), omdat ze niet afgebroken kunnen worden. Symptomen zijn het gevolg van progressieve stapeling
Wat is de kliniek van mucopolysaccharidose (I t/m IX)?
- Uiterlijke dysmorphieën
- Overbeharing
- Macrocefalie
- Groei/skelet afwijking
- Organomegalie
- Verandering van uiterlijk in tijd
- Neurologische klachten
Wat is de ziekte van Zellweger?
Peroxisomale ziekte
Peroxisoom biogenese effect -> Gebrek aan peroxisomen in de cellen. Stapeling van Zeer Lange Keten Vetzuren (ZLKV) in het lichaam
Wat is het kliniek van ziekte van Zellweger?
- Progressieve spierslapte
- Epilepsie
- Niercysten
- Skeletafwijkingen
- Retinitis pigmentosa
- Atrofie oogzenuw
- Hepatomegalie
- Doofheid
- Hersenaanleg stoornissen
- Niet sluitende fontanel
Kan leiden tot de dood op jonge leeftijd
Wanneer moet er aan een stofwisselingsziekte worden gedacht?
1) Problemen in de groei en ontwikkeling
- Veel spugen
- Voedsel weigering
- Ernstige onbegrepen diarree
- Psycho-motore achterstand
- Motorische klachten
2) Progressieve klachten of achteruitgang (Knik in ontwikkeling)
3) Familie geschiedenis positief
- Meeste aandoeningen zijn AR (Deels ook XL-R, soms AD)
-> Consanguiniteit? Eerder overleden kinderen?
4) Opvallende bevindingen bij lichamelijk onderzoek
- Geur, haar, huid?
5) Acute ontregeling/bewustzijnsdaling bij een eerder gezonde patiënt (Kind) bij intercurrente infectie
- Ontstaan na langdurig vasten? Na eiwitrijk voedsel?
Metabole ziekten kunnen gebaard gaan met ongewone geuren. Welke van de metabole ziekten wist op geuren zoals muf, ahornsyroop, zweetvoeten, kool of verzuurd boter en rottende vis?
- Muf/muis-achtig: Phenylketonurie
- Ahornsyroop: Maple Syrup Urine Disease (MSUD)
- Zweetvoeten: Isovalerianacidurie
- Kool, verzuurd boter: Tyrosinemie type I
- Rottende vis: Trymethylaminuria
Wanneer kunnen metabole ziekten ontstaan?
1) Voor de geboorte (Soms)
2) Na de geboorte (Vaak)
3) Kinderleeftijd (Vaak)
4) Volwassen leeftijd (Soms)
Wat is hydrops foetalis?
Ontstaat voor de geboorte
Oedeem van minimaal 2 compartimenten (Pleura, pericardium, abdomen, huid (inclusief navelstreng en placenta))
Geassocieerd met:
- Hepatosplenomegalie
- Ademhalingsinsufficiëntie
- Anemie
- Hartfalen
Prevalentie: 1:2500/1:3500
50% mortaliteit voor of kort na de geboorte
Wat zijn genetische oorzaken van hydrops foetalis?
Immuun:
- Bloedgroep incompatibiliteit (Rhesus factor)
Non-immuun:
1) Hemolytische anemie
- Thalassemiëen/Sikkelcelanemie
2) Erfelijke stofwisselingsziekten:
- Lysosomale stapelingsziekten
- Peroxisomale ziekten
3) Erfelijke hartziekten/cardiomyopathie
4) Chromosoomafwijkingen
Wat is maternale Fenylketonurie (PKU)?
Maternale ontregeling kan leiden tot aangeboren afwijkingen van de foetus:
- Ontwikkelingsachterstand
- Breinaanleg stoornissen (Microcefalie)
- Hartdefecten
Moeder 8 weken preconceptie lage fenyl-waarden
Strenge controle via internist en begeleiding van diëtist
Wat is alkaptonurie?
Ontstaat op volwassen leeftijd en is autosomaal recessief (Komt zowel bij mannen als vrouwen voor)
Op volwassen leeftijd krijgt patiënt:
- Toenemende rugpijn klachten
- Artrose
- Verkalking van het oorkraakbeen
- Zwarte verkleuring van de huidplooien (Oorschelpen)
- Donkere verkleuring van de urine in de lucht
Het beloop van metabole zieken kan acuut, intermitterend of chronisch zijn. Wat zijn de kenmerken hiervan?
1) Acute verschijnselen:
- Coma
- Sufheid
- Braken
- Motorische stoornissen (Ataxie)
2) Intermitterende verschijnselen:
- Ontregeling in verband met intercurrerende ziekte, infectie, stress, voeding
3) Chronische progressieve verschijnselen (Met regressie)
- Sneller op kinderleeftijd & knik in de ontwikkeling
- Langzamer op volwassen leeftijd -> Functieverlies/verslechtering
Wat is een voorbeeld van een metabole ziekte met acute ontregeling?
- Non-ketotische hypoglycaemie als gevolg van Medium-Chain Acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (MCADD)
- Tijdens vasten wordt ATP uit Acetyl-CoA aangemaakt door afbraak van glycogeen en van vetzuren. Een MCADD patiënt kan vetzuren niet afbreken om ATP te maken.
- Urine stofwisselingsonderzoek -> Hoge uitscheiding van (C6-C10) medium-chain vetzuren
Wat is een voorbeeld van een metabole ziekte met intermitterende ontregeling?
Glutaar acidurie type 1
Defect Lysine en Tryptophaan metabolisme (Glutaryl-CoA-Dehydrogenase)
- Postnatale macrocefalie, nek hypotonie <1 jaar
- Aanvallen van bewegingsstoornis (Dystonie) bij koorts
- MRI: Necrose van de basale ganglia, degeneratie van de witte stof
Wat kan er gezien worden in de urine en plasma bij acute fase glutaar acidurie type-I?
Hoog glutaarzuur en C5-acylcarnitinen in acute fase
Wat is de therapie van glutaar acidurie type-I?
- Carnitine
- Glucose
- Lage eiwit/lysine
- Preventie van aanval
Het zit in de hielprikscreening
Welke organen worden vooral aangetast bij metabole ziekten (12)?
- Hersenen en zenuwen (Lipiden, neurotransmitters, mitochondriale ATP synthese)
- Hart en vaten (Collageen, mitochondriale ATP synthese)
- Spieren (Mitochondriale ATP synthese)
- Skelet en bindweefsel (Complexe suikers, aminozuren)
- Darm (Transport van suikers, aminozuren, ionen)
- Pancreas (Glucose, insuline)
- Lever (Ureum cyclus, aminozuren, ammoniak, cholesterol)
- Bijnieren (Lipiden, cholesterol, hormonen)
- Nieren (Elektrolyten, water, aminozuren)
- Huid en haar (Zwavelhoudende stoffen, aminozuren)
- Ogen (Lipiden, complexe suikers)
- Oren (Complexe lipiden, complexe suikers)
Bijvoorbeeld bij mitochondriale aandoeningen die door de moeder zijn overgeërfd zijn de problemen in organen die veel energie verbruiken
Wat is Multipele Sulfatase deficiëntie (MSD)?
Mutatie in SUMF-1
SUMF-1 is een enzym betrokken bij de post-translationele processing van alle sulfatase enzymen in het ER
Tast hersenen en huid aan
Hoe gaat de diagnose van metabole ziekten?
- Anamnese en lichamelijk onderzoek
- Metaboliet onderzoek (Urine, plasma, liquor)
- Transportbepalingen of enzymactiviteitbepalingen
- DNA onderzoek en diagnose (Erfelijkheidsadvies, prenataal onderzoek)
In de urine kunnen urinezuurkristallen gevonden worden. Waar is dit een aanwijzing voor?
In de urine kunnen urinezuurkristallen gevonden worden. Dit is bij jonge kinderen een aanwijzing voor hypoxanthine/guanine phospho-ribosyl-transferase (HPRT) deficiëntie
Deze deficiëntie leidt tot Lesch-Nyhan syndroom
In de liquor kan laag suiker gevonden worden. Waar is dit een aanwijzing voor?
- Glucose transport defect over de bloed-hersenbarrière
- GLUT-1 gen mutatie
Wat is het klinisch beeld van een GLUT-1 mutatie en wat is de therapie?
- Stilstand in ontwikkeling of regressie
- Epileptische aanvallen
- Bewegingsstoornissen, dystonie
- Laag glucose in liquor
Therapie: Ketogeen dieet
Welke therapie wordt ingezet bij de behandeling van acute metabole decompensatie?
Op EHBO glucose bij MCAD, correctie van melkzuur- en ketoacidose bij mitochondriële ziekte
Welke therapie wordt ingezet voor het wegvangen van toxische stoffen?
Natrium benzoaat bij hyperammoniemie
Wat zijn voorbeelden van dieetaanpassingen bij metabole ziekten?
- Vermindering van substraten (Voorkomen van toxische stoffen en/of stapeling) -> Phe-vrij dieet bij PKU/Phe- en Tyr-arm dieet bij alkaptonurie
- Suppletie van essentiële stoffen -> Tyrosine bij PKU
- Vitaminen -> Biotine, Vitamine B12, Vitamine B6, Vitamine B2
- Co-factoren -> Tetrahydrobiopterine bij PKU
Wanneer worden enzym vervangende therapie ingezet bij metabole ziekten?
- Ziekte van Gaucher
- Ziekte van Pompe
- Ziekte van Hurler
- Ziekte van Fabry
Wat voor gentherapie wordt er toegepast bij metabole ziekten?
Beenmergtransplantatie en (Embryonale) stamceltherapie
Wat zijn X-gebonden metabole ziekten?
Geen symptomen bij draagsters:
- Ziekte van Menkes
- Ziekte van Hunter (Mucopolysaccharidose II)
- Ziekte van Lesch-Nyhan (HPRT deficiëntie)
- X-linked ichthyose (Steroïde sulfatase deficiëntie)
- Glucose-6-P dehydrogenase (G6PD deficiëntie)
Soms symptomen bij draagsters:
- Ziekte van Fabry
- Creatine transporter defect
- Adrenoleukodystrofie (X-ALD)
- Ornithine Trans-Carbamylase deficiëntie (OTC)
Wat kunnen opvallende bevindingen bij het lichamelijk onderzoek zijn bij metabole ziekten?
- Uiterlijke kenmerken/dysmorfieën
- Microcefalie of macrocefalie
- Groeistoornis/skeletafwijkingen
- Organomegalie
- Verandering van uiterlijke kenmerken
- Neurologische klachten: Achterstand in ontwikkelingsmijlpalen, hypotonie, hypertonie, ataxie, dystonie, andere bewegingsstoornissen, epilepsie
Vanaf wanneer wordt de hielprikscreening toegepast in Nederland?
Sinds 1974 en daarbij zitten 18 stofwisselingsziekten in, 2 hormoonstoornissen, 3 vormen van erfelijke bloedarmoede, SMA, CF en SCID
