ZO 2.3 Opbouw en functie van de thymus 2 Flashcards
Wat is een korte beschrijving van de negatieve en positieve selectie die plaats vind in de thymus?
Een CD4+CD8+ corticale T-cel gaat via zijn TCR een interactie aan met MHC klasse I en II moleculen op het corticale epitheel. De binding wordt versterkt door de co-receptoren CD4 (voor klasse II) en CD8 (voor klasse I), en andere adhesiemoleculen zoals integrines.
Alleen bij een voldoende hoge affiniteit van de totale interactie schakelt de thymocyt het ‘default’ pad naar apoptose af. Dit is positieve selectie.
Hierna brengt de T-cel zijn TCR sterker tot expressie en maakt de keus voor CD4+CD8- of CD4-CD8+. Blijkt in deze fase de affiniteit voor eigen MHC + selfpeptide echter te hoog te zijn, dan wordt de T-cel te sterk gestimuleerd en gaat deze alsnog in apoptose. Dit is negatieve selectie.
Wat is een nadeel van de T-cellen die het HLA niet herkennen?
T-cellen die eigen MHC-moleculen niet herkennen zijn niet functioneel. De aanwezigheid van grote aantallen van deze T-cellen werken als ‘ruis’ in het immuunsysteem, omdat ze de kans verkleinen dat een juiste T-cel het juiste antigeen tegenkomt.
Wanneer in de rijpingsfase vindt de positieve selectie plaats? En waneer de negatieve selectie?
Positieve selectie vindt dus plaats in het CD4+8+ dubbelpositieve stadium van de T-celontwikkeling.
Negatieve selectie kan in verschillende stadia van de T-celontwikkeling plaatsvinden (zowel CD4+CD8+ als daarop volgende enkelpositieve stadia). Als op enig moment tijdens de ontwikkeling van TCR-positieve T-cellen de totale affiniteit van TCR + co-receptor + adhesiemoleculen voor een Ag-peptide op een APC hoger is dan een bepaalde drempelwaarde, dan wordt de T-cel gedwongen in apoptose te gaan, omdat die autoreactief, dus potentieel gevaarlijk is.
In welk gebied van de thymus vindt de positieve en negatieve selectie plaats?
Positieve selectie vindt m.n. plaats in de diepere cortex, nadat de cellen een functionele TCR gevormd hebben en zowel CD4 als CD8 op het oppervlak tot expressie hebben gebracht.
Negatieve selectie vindt plaats in het corticomedullaire gebied en de medulla.
Leg uit wat er wordt bedoeld met dit plaatje?
Om positief geselecteerd te worden, moet een TCR een minimale affiniteit hebben voor een bepaalde HLA-peptide combinatie. Naarmate de dichtheid / concentratie van deze combinatie hoger is, kan de TCR-affiniteit hiervoor lager zijn om toch positief geselecteerd te worden.
Is de affiniteit te hoog, dan volgt negatieve selectie. Naarmate de dichtheid van de HLA-peptidecombinatie hoger is, volgt negatieve selectie al bij een lagere TCR affiniteit voor deze combinatie.
Wat zijn de gevolgen als lijnen hoger of lager komen te liggen in deze grafiek?
- lijn A hoger: Auto-immuunziekte - er is te weinig negatieve selectie
- lijn A lager: Immuundeficiëntie - er is teveel negatieve selectie
- lijn B hoger: Immuundeficiëntie - er is te weinig positieve selectie
- lijn B lager: Geen - er worden wel meer lymfocyten positief geselecteerd, maar de mogelijk autoreactieve hiervan worden alsnog correct negatief geselecteerd
Wat is een alternatieve manier van negatieve selectie?
Auto-reactieve T-cellen rijpen niet uit tot ‘gewone’ T-cellen, maar differentiëren tot natuurlijke regulatoire T-cellen.
Regulatoire T-cellen hebben, als zij in de periferie worden geactiveerd, een remmende invloed op immuunresponsen tegen autoantigenen. Zo dragen ze bij aan perifere tolerantie.
Wat zijn de diagnostische kenmerken van Autoimmuun Polyendocrinopathie Syndroom (APS-1)?
Diagnostische kenmerken hiervan zijn onvoldoende werking van de bijschildklier en bijnieren, en candidiasis. Gewoonlijk ontwikkelen deze patiënten ook andere endocrinopathieën, zoals type 1 diabetes, hypogonadisme en hypothyreoidie. Juist endocriene organen blijken relatief veel weefselspecifieke antigenen tot expressie te brengen, waardoor ze bij gebrekkige negatieve selectie gemakkelijk doelwit worden van autoreactieve T-cellen.
Wat is AIRE?
Het product van het AIRE gen is een transcriptiefactir, en deze blijkt een universele stimulator te zijn van de expressie van een breed spectrum aan weefselspecifieke antigenen. AIRE komt juist in de medullaire epitheelcellen van de thymus hoog tot expressie.
Waarom ontwikkelen niet alle APS-1 patiënten type 1 diabetes of hypothyreoidie?
De autoreactieve T-cellen die pancreaseiland- of schildklierantigenen herkennen – en bij afwezige AIRE expressie onvoldoende worden gedepleteerd – worden onderdrukt door regulatoire T-cellen met vergelijkbare specificiteit. Alleen als deze perifere tolerantiemechanismen tekortschieten, kunnen de autoreactieve T-cellen hun pathogene werk doen en b.v. beta-cellen of schildkliercellen vernietigen.
Welke moleculen zijn betrokken bij apoptose?
Hierbij is een cascade van moleculen betrokken, waarbij intracellulair de caspases (proteases) de belangrijkste zijn. Daarnaast zijn membraanmoleculen van belang als apoptosereceptor (zoals Fas) en apopstose-inducers (zoals FasL).Diverse van deze moleculen behoren tot de TNF en TNF-R familie.
Geef een verklaring voor het feit dat een verminderde grootte en verminderde functie van de thymus in volwassenen niet gepaard gaat met een verminderde immuniteit.
Volwassenen beschikken over een groot repertoire aan T-memorycellen, omdat ze in de loop van hun leven al met veel verschillende micro-organismen in contact zijn geweest.
De vraag naar nieuwe T-celspecificiteiten, die alleen in de thymus worden gegenereerd, is daarom bij volwassenen nauwelijks aanwezig.
Wat zou het gevolg kunnen zijn voor de opleiding van de cellen, of voor het risico op het ontstaan van deze ziektebeelden, als we meer genen zouden hebben dan nu het geval is?
Hoe meer genen, hoe meer auto-Ag, dus hoe meer auto-Ag in de thymus (en beenmerg) tot expressie zouden moeten komen waarop de ontwikkelende thymoycten geselecteerd moeten worden. Om twee redenen is dit problematisch:
a. het vermogen van antigeenpresenterende cellen in de thymus om auto-Ag tot expressie te brengen is beperkt, dus de kans dat lymfocyten aan negatieve selectie ontsnappen wordt groter naarmate het aantal (autoanti)genen groter is.
b. hoe meer auto-Ag er zijn, hoe groter de kans dat een lymfocyt met een bepaalde receptor gericht is tegen één van deze auto-Ag en dus tijdens de ontwikkeling gedeleteerd moet worden. Hiermee wordt het proces van lymfocytdifferentiatie minder efficiënt naarmate het genoom groter wordt. Dit betekent dat de betreffende organen onevenredig groot moeten worden om eenzelfde hoeveelheid niet-autoreactieve lymfocyten te genereren.
