HC 1.7 Innate immuniteit - Respons Flashcards
Wat zijn de mediatoren van een acute ontstekingsreactie?
Schade of micro-organismen induceren cellulaire en humorale effecten. Cellulaire effecten zijn endotheelactivatie, parenchymactivatie en leukocytactivatie. Hierbij spelen reactief zuurstof (ROS), reactief stikstof (NO), lipiden (o.a. prostaglandines), cytokinen, chemokinen, histamine en serotonine een rol (dit is lokaal). Deze activeren de humorale effecten. De humorale mediatoren activeren plasma enzymcascades zoals de stollingscascade, de fibrinolyse cascade, de kininecascade en de complementcascade. De humorale kant betreft de weefselvloeistof en het serum (dit is systemisch).
Wat zijn de kenmerken van complementeiwitten?
Complement is iets wat de functie complementeert van een ander eiwit. Complement is niet één eiwit, maar een familie van meer dan twintig eiwitten. Complement vervult een functie in de antigeenherkenning door immunoglobulinen in het serum. Complement versterkt het opruimen van bacteriën tot een factor honderd. Naarmate er meer complement op een antigeen zit, wordt dit sneller opgeruimd. Een complement voegt dus toe aan de antistof functie.
Wat zijn de verschillende eiwitten van het complement systeem en wat zijn hun functies?
- C1q: binding aan antigeen-antilichaam complexen en pathogenen
- MBL, ficoline, C1q, properdine (factor P): binding aan koolhydraten (mannose, GlcNAc)
- C1r, C1s, C2a, Bb, D, MASP-2: activatie van enzymen
- C4b, C3b: membraangebonden eiwitten en opsoninen
- C5a, C3a, C4a: peptide mediatoren van ontstekingen
- C5b, C6, C7, C8, C9: eiwitten voor aanval van membranen
Waaruit bestaan de takken van de complementactivatie?
Er zijn verschillende routes die leiden tot complementactivatie en verschillende mechanismen (effector functies) die leiden tot pathogeenopruiming. Centraal staat de activatie van complement factor C3 dat opgesplitst wordt in C3a (klein) en C3b (groot) door C3-convertase. Aan de linkerkant van de onderstaande afbeelding is de initiatie van de complementactivatie, dus de verschillende manieren waarop C3 kan worden geactiveerd, te zien. Aan de rechterkant staan de effectorfuncties, die alle drie tegelijkertijd verlopen. Als C3 is geactiveerd, loopt de cascade dus voor alle drie de functies tegelijkertijd door.
Wat zijn de effectorfuncties van de complementactivatie?
- lysis
- fagocytose
- inflammatie
Wat houdt de effectorfunctie lysis in?
Lysis: C5b-C9 maken deel uit van het membrane attack complex (MAC) dat leidt tot lysis van het pathogeen. C5b bindt aan C6, vervolgens bind hier C7 aan. Aan C7 bindt C8 en uiteindelijk bindt C9, waardoor een ringstructuur wordt gevormd dat een fysiek gat maakt in het membraan van de bacterie, gist of andere eukaryotische cel. Als aan een lichaamseigen cel een antilichaam bindt (auto-antistof) en wanneer dat antilichaam complement kan activeren, ontstaat hetzelfde proces. Op deze manier blaast het lichaam lichaamseigen cellen op.
Wat houdt de effectorfunctie fagocytose in?
Fagocytose: het complement werkt hier als opsonine. C3b kan direct binden aan het oppervlak van pathogenen en micro-organismen. Op deze manier kan een fagocyt met een universele complement receptor het hele complex naar binnen halen en opruimen (fagocyteren).
Wat houdt de effectorfunctie inflammatie in?
Inflammatie: C3a en C5a (anafylatoxinen) vervullen een belangrijke rol in het ontstekingsproces. Ze zorgen voor het aantrekken en activeren van leukocyten. De leukocyten vernietigen dan de microben.
Wat zijn anafylatoxinen en wat zijn de functies van anafylatoxinen?
Eén van de belangrijke effectorfuncties van complement is een functie van kleinere fragmenten.
1. C5a, C3a (en C4a) zijn anafylatoxinen, welke zorgen voor contractie van glad spierweefsel en verhoging van de permeabiliteit van endotheel, waardoor vocht kan uittreden.
2. Verder hebben ze een chemotactische functie (trekken fagocyten aan) en zorgen ze voor de degranulatie van mestcellen (zoals IgE zijn antigeen bindt), granulocyten en macrofagen. Degranulatie leidt tot het vrijkomen van vaso-actieve stoffen (bijvoorbeeld histamine) uit mestcellen en basofielen.
3. Ook zorgen ze voor activatie van de fagocyten, die vervolgens zorgen voor ROS (reactieve zuurstofradicalen), cytokineproductie en expressie van FcR en C’R.
Wat zijn de drie routes om C3-convertase te vormen?
Er zijn drie routes om C3-convertase te vormen:
- Klassieke route
- Lectine route
- Alternatieve route
Wat is de klassieke route om C3-convertase te vormen?
Een immunoglobuline bindt aan het oppervlak van een bacterie. Als de concentratie immunoglobulinen op het oppervlak hoog genoeg is, bindt factor C1q aan de Fc-staart van de antistoffen. C1q activeert proteases C1r en C1s, wanneer het gebonden is aan een antistof. C1r en C1s knippen een deel van C4 en een deel van C2, waardoor C4 wordt omgezet in C4a en C4b en C2 wordt omgezet in C2a en C2b. C2a en C4b combineren en vormen samen het C3-convertase (dit zijn covalente bindingen en gaan dus niet uit elkaar). C3-convertase splitst C3 op in C3a en C3b en vervolgens worden de effectorfuncties geactiveerd.
Wat is de lectine route om C3-convertase te vormen?
Glycanen met mannose zitten op het oppervlak van een bacterie. Hieraan bindt mannose bindend lectine (MBL). Mannose bindend lectine wordt geactiveerd door een MASP. MBL + MASP breekt C4 en C2 af, zodat C3-convertase wordt gemaakt en C3 wordt gesplitst.
Wat is de alternatieve route om C3-convertase te vormen?
Gaat via amplificatie. Deze route begint bij het product van de klassieke route of alternatieve route, of door spontane lysis. C3b bindt aan factor B. Enzym B knipt een stukje van factor B af waardoor er Bb ontstaat. Het C3b-Bb complex is een alternatieve convertase wat C3 weer omzet in C3a en C3b. Hierdoor is er nog meer C3b beschikbaar om factor B te binden. Deze cirkel kan zo door blijven lopen totdat de complementfactoren opgebruikt zijn of wanneer het C3b wordt afgebroken tot C3d.
Er bestaan zowel humorale als cellulaire remmers van de complementcascade.
Wat zijn de humorale remmers van de complementcascade?
C1-esterase remmer: remt C1-enzymen (remmer van de klassieke route) en Factor H en Factor I: remmen C3b-Bb (remmer van de alternatieve route).
Er bestaan zowel humorale als cellulaire remmers van de complementcascade.
Wat zijn de cellulaire remmers van de complementcascade?
CD55, CD46, CR1: remmen C3b (remmen amplificatie) en CD59: remt C8, dus MAC (membrane attack complex)(lysis complex wordt ook geremd).
Hoe verloopt de recruitering van leukocyten?
Neutrofiele granulocyten zijn de eerste cellen die worden gerekruteerd. Daarna komen de mononucleaire fagocyten (eigenlijk tegelijkertijd, maar ze zijn minder in aantal dus duurt het langer voordat het zichtbaar effect heeft). Na een dag of twee komen de T-lymfocyten en na ongeveer twee weken komen de B-lymfocyten. Zo komt dus eerst de innate immuunrespons op gang en daarna pas de adaptieve immuunrespons.
Welke dingen kunnen er gebeuren na activatie van neutrofiele granulocyten en macrofagen?
- Geactiveerde neutrofiele granulocyten gaan ROS produceren, wat zorgt voor het vrijkomen van granula met daarin enzymfactoren.
- Geactiveerde macrofagen gaan ROS en NO produceren, wat zorgt voor de productie van cytokinen en hiermee de activatie van immuuncellen (NK-activatie en Th-1 differentiatie).
Wat zijn de verschillende manieren van intracellulaire killing door fagocyten?
organisme doden:
- Enzymatisch: een bacterie gaat via receptoren de cel binnen en komt in een fagosoom terecht. Dit fagosoom verzuurt van binnen en fuseert met een lysosoom, zodat lysosomale enzymen vrijkomen in het fagosoom. Deze enzymen kunnen de bacterie afbreken.
- ROS: ROS wordt gemaakt door een oxidase complex in het membraan van het endosoom. Vervolgens komt het vrij in het endosoom, waardoor het micro-organisme gedood wordt.
- NO: iNOS (reactief stikstof-oxidase) maakt NO. Dit zorgt ervoor dat de bacterie wordt gedood. NO werkt sterker in combinatie met ROS.
Hoe werkt de klassieke activatie van macrofagen?
Macrofagen spelen een hele belangrijke rol bij de afweer. Ze hebben verschillende rollen (afhankelijk van de manier waarop de cellen geactiveerd zijn). Een rustende macrofaag wordt in een meerstapsreactie geactiveerd. Het klassieke beeld is als volgt: de cellen worden geprikkeld door interferon gamma (IFN-gamma) (bijvoorbeeld door een NK-cel), waardoor een primed macrofaag ontstaat. Vervolgens ontvangt de primed macrofaag een tweede prikken (TNF-alfa en LPS) en wordt deze geactiveerd. Door deze activatie ontstaat een killer-macrofaag.
Via welke twee routes kunnen macrofagen worden geactiveerd? En wat is het verschil tussen de macrofagen die ontstaan?
De macrofagen kunnen worden geactiveerd via de klassieke, katabole route of via de alternatieve, anabole route. Er vormen zich dan respectievelijk M1- en M2-macrofagen. De M2-macrofagen spelen een rol bij herstel van weefselschade en remmen de inflammatie. De M2-macrofagen ontstaan door blootstelling aan IL-4 of IL-13. De M1-macrofagen ontstaan door blootstelling aan microbiële TLR-ligands of IFN-gamma. En zorgen voor fagocytose en doden van microben en daarnaast stimuleert het inflammatie.
Wat is het invloed van het zenuwstelsel op het afweersysteem?
Het afweersysteem kan ook aangestuurd worden via het neurale systeem. Door een lokale ontstekingsprikkel worden cytokinen geproduceerd. Deze cytokinen kunnen de neuronen prikkelen, wat kan zorgen voor de productie van glucocorticoïden. Deze remmen de ontstekingsreactie af door het remmen van macrofagen. De cytokinen kunnen zorgen voor de productie van noradrenaline en acetylcholine, waardoor de ontstekingsreactie ook geremd wordt.
