Wnt/beta-catenine signaling en darmkanker Flashcards
darm crypt
onder in de crypt zitten stamcellen, deze cellen differentieren en prolifereren zich tot enterocyt naar boven in de crypt
naast stamcellen bevat een crypt ook de volgende cellen:
gobeth cellen: slijmproductie
paneth cellen: productie lysosomen (antibacteriele werking en standhouden stamcelniche)
cellen vernieuwen om de 7 dgn, dus er is ook veel apoptose
Stamcellen in crypt
cellen worden om de 7 dgn vervangen.
Stamcellen zitten in niches die er zorgen dat stamceldeling gereguleerd plaatsvindt. Niche bestaat uit 8-10 cellen (stamcellen en supporter cellen). Als stamcel deelt, blijft 1 cel een stamcel en andere gaat differentieren.
Niches geven ook WNT signaal af, als WNT bindt aan stamcel dan gaat hij delen
in het darmepitheel is een WNT gradient, deze neemt af richting het darmoppervlak (daar zitten steeds minder stamcellen)
WNT pathway op moleculair niveau
WNT bindt aan WNT receptor op stamcel–> APC complex wordt geinactiveert–> b-caterine concentraties worden hoger in het cytoplasma –> b-caterine bindt in de kern aan TCF transcriptie factoren–> cel gaat profileren
normaal zit APC complex aan b-caterines gebonden, waardoor b-caterines niet de cel kunnen stimuleren tot proliferatie. APC complex breekt b-caterines af
Waardoor is werking van WNT lokaal
WNT eiwitten hebben een lipide groep en binden daarmee aan het celmembraan. Vanuit de secreterende cel binden ze gelijk emt de lipide aan de volgende celmembraam
asymmetrische deling van stamcel
Door het WNT signaal gaat de stamcel delen. Bij celdeling blijft WNT op membraan zitten, je krijgt dus 1 dochtercel met WNT en 1 zonder
dochtercel met WNT blijft pluripotente stamcel
dochtercel zonder WNT gaat zich ontwikkelen tot specifieke cel
Ontwikkeling darmkanker
Eerst heb je poliep, soms groeit dit uit tot carcinoom
poliep-intermediair adenoom-laat adenoom- invasief carcinoom
bij carcinoom dringen de cellen door in het omringende weefsel en kunnen ook metastaseren
hoge tumoren--> lever metasases (want dikke darm draineert bloed naar vena portea) lage tumoren (rectum)--> long metastases (want rectrum draineert op longen)
sporadische en erfelijke vormen van darmkanker
> 85% van darmkanker is sporadisch
hiervan is 85% door mutatie in APC gen en 5% mutatie in b-catenine (APC kan het daardoor niet meer afbreken)
erfelijk (15%) kan worden ingedeeld in 3 vormen:
- 10% FAP: familiaire adenomateuze polypose= kiembaanmutatie in APC gen
- 20% HNPCC/Lynch syndroom: mismatch repair werkt niet meer –> veel mutaties in genoom
- 70% familiaire CRC: CRC komt veel voor in familie, maar oorzakelijke genen onbekend
FAP
familiaire adenomateuze polypose
autosomaal dominante predispositie voor de ontwikkeling van multipele adenomateuze poliepen in colon en rectum
daarnaast ook verhoogd risico op andere tumoren
ontstaat op relatief jonge leeftijd 20-30
veroorzaakt door mutaties in het APC gen
klinische variabiliteit in leeftijd waarop de eerste symptomen optreden, hangt af van aantal poliepen in darm, soort en aantal andere tumoren
APC gen mutatie en darmkanker
kiemlijn mutaties van APC gen–> FAP
in de sporadische CRC’s wordt ook een mutatie in het APC gen gevonden (hier ontstaan tijdens het leven)
dit betekend dat mutatie APC gen verantwoordelijk is voor CRC, dus darmkanker is vrij simpele genetische aandoening
WNT pathway en darmkanker (sporadische vorm)
Bij CRC is dus in 85% van de sporadische gevallen het APC (tumorsupressor gen)eiwit gemuteerd
hierdoor wordt b-catenine niet afgebroken en is er dus continu stimulatie van celproliferatie
in 5% is b-catanine (proto-oncogen) gemuteerd, waardoor dit niet meer afgebroken kan worden–> constante celproliferatie
WNT-target genen
WNT–>APC–> b-catenine–> TCF4–> cycline D/CDK 4/MYC.LGRS
APC: tumorsupressorgen
rest: onco-genen
cycline D en CKD4: activeren celcyclus
MYC: hoge expressie leidt tot korte duur van G0 fase. Ook activeerd het CDK’s en inactiveerd het CDKi’s
LGRS: controleert stamcel karakter van cel
ontwikkelingsduur darmkanker en bevolkinsonderzoekr
duurt gemiddeld 17 jaar
APC gen mutatie is 1 van de eerste oorzaken naar kanker
daarna vaak nog KRAS, p53 en SMAD mutatie
gemiddeld 3-5 hits nodig om darmkanker te ontwikkelen
doordat het zolang duurt tot men symptomen krijgt–> bevolkingsonderzoek gestart om zo darmkanker eerder darmkanker op te sporen
in 2014 gestart, leeftijdsgroep 55-75 jaar moet 1x per 2 jaar feces onderzoek doen waarbij wordt gekeken naar occult bloed (onzichtbaar) in de ontlasting
als dit zo is–> endoscopie maken en hier eventuele poliepen weghalen
WNT pathway als therapie target
COX-2 wordt in tumor geproduceerd door tumorcellen en immuuncellen door de tumorgeinduceerde ontsteking.
door hoge concentratie cox-2–> prostaglandine E2 productie–> dit activeert WNT pathway
NSAID’s blokkeren de COX2 receptor, bijvoorbeeld aspirine
uit onderzoek blijkt dat bij lynchpatienten het gebruik van asprine het ontwikkelen van CRC uitsteld
Ook overlijden mensen minder snel aan darmkanker bij asprine gebruikt
daarom wordt asprine ook in kliniek gebruikt bij behandeling
dus asprine verlaagt CRC incidentie en mortaliteit
