Ontregeling apoptose in kankercellen Flashcards
reactie op cellulaire stress/DNA schade
cel gaat in apoptose of in senescence
apoptose
= geprogrammeerde celdood
komt voor in normale ontwikkeling: bv plek tussen vingers)
bij volwassene gaan ongeveer 50 miljard cellen per dag dood door apoptose
apoptose speelt een rol bij embryogenese, afstoten epitheelcellen (darm/huid), verwijderen auto-reactive T-cellen. En bij kanker: celdood in tumoren en na DNA schade/stress
bij apoptose krimpt de cel en condenseert het chromatide, DNA en eiwitten worden afgebroken. Cel fragmenteert in apoptotische lichaampjes (met membraan). Fagocytose ruimt alles op. Er is hierdoor geen immuunrespons
Necrose
Necrose treedt op na extreme beschadiging veroorzaakt door ontstekingsreactie en weefselschade. De cel zwelt op en barst–> al het intracellulaire komt vrij. Immuuncellen komen er op af en zorgen voor een ontstekingsreactie
intrinsieke pathway
Bcl-2: remt apoptose
BAX: stimuleert apoptose
de relatieve concentraties van Bcl-1 en BAX bepalen of een cel dood gaat
Bcl-2 en BAX doen hun werk aan het mitochondriale binnenmembraan.
Bij DNA-schade komt eiwit p53 vrij–> stimuleert BAX
Bax vormt porien in het mitochondriele buitenmembraan–> cytochroom C wordt vrijgemaakt
cytochroom C leidt tot initiatie van caspase cascade
mechanisme van apoptose
cel krijgt signaal voor apoptose, dit is intrinsiek (stress/DNA schade) of extrinsiek (TNF, FASL)
Dan controle en integratie: via mitochondriale permeabiliteit (BAX en Bcl-2 = intrinsiek) of via receptor (TNF en FASL= extrinsiek)
Uitvoering:
caspases: afbraak cellulaire eiwitten
DNAase activering (DNA afbraak)
Als laatste worden dode cellen/fragmenten afgevoerd door fagocytose
apoptose en kanker
apoptose wordt vaak geremd in kankercellen
in veel tumoren worden veranderingen in componenten van het apoptose proces gevonden, hierdoor minder apoptose–> toename aantal tumorcellen
in tumoren is veel Blc-2 te vinden
cellulaire stress
Door: tekort aan groeifactoren DNA schade door ioniserende straling of chemo telomeer 'erosie' oncogene stimuli
senescence
Door cellulaire stress:
De cel gaat onomkeerbaar in de G0 fase van de celcyclus
De celmorfologie verandert–> cellen worden platter en groter
Cel maakt celcylus remmende eiwitten aan (p53, p21, p16 etc.)
Produceren SASP factoren: uitscheiden eiwitten zoals cytokines, groeifactoren en enzymen. Dit veroorzaakt ontstekingen
senescence voor- en nadelen
voordelen: weefsel homeostase, tumorsuppresie en zorgt ervoor dat andere cellen ook in senescence gaan
immuuncellen herkennen senescence cellen door SASP secretie en ruimen ze op
bij weefselschade zorgt SASP ervoor dat omliggende cellen gaan delen–> schade wordt zo hersteld
dus senescence speelt een rol bij emryogenese, beperken van weefselschade en beschermen tegen het ontstaan van kanker
nadelen:
Als de senescence cellen niet opgeruimd worden door het immuunsysteem kan het voor problemen zorgen.
Hoe ouder je wordt, hoe slechter je immuunsysteem werkt–> senescence cellen hopen op. Dit kan uitgroeien tot kankercellen.
dus senescend speelt rol bij weefselveroudering en tumorprogressie
TP53 tumorsupressorgen
wordt ook wel guardian of the genome genoemd
P53 is meest (> 70%) gemuteerde tumorsupressorgen bij alle kankers (mamma, long, huid, colon, blaas etc.)
speelt een rol bij stress–> apoptose en senescence
werkt als transcriptie factor
p53 transcriptie factor
P53 bindt als tetrameer aan promotor en zorgt voor de expressie van een specifiek target gen
P53 activiteit wordt gereguleerd door MDM2
Als MDM2 aan TAD (transcriptie activerend domein bij N-terminus van p53 gen) bindt dan gaan ubiquitine eiwitten aan het tetramerisatie domein (C-terminus) binden
Door deze binding van ubiquitine eiwitten dan kan p53 eiwit afgebroken worden door proteosomen
hierdoor is concentratie van p53 in de cel laag en reguleert het geen transcriptie
in normale omstandigheden is p53 concentratie laag in rustende cellen en in delende cellen iets hoger om te voorkomen dat er fouten optreden
p53 bij cellulaire stress
Bij stress wordt het TAD gedeelte van p53 gefosforyleerd–> MDM2 kan niet meer binden
Daardoor wordt p53 niet meer afgebroken en blijft het dus langer aanwezig.
P53 gaat de celkern in en tetrameriseert
dan bindt het aan het tetramerisatie domein en bindt aan de promotor op het DNA –> nu gaat transcriptie starten voor specifieke eiwitten die zorgen voor apoptose of senescence
p53 en target genen
Bij stress wordt concentratie p53 hoger door fosforylatie, waardoor MDM2 niet meer kan binden
p21 is target gen zorgt ervoor dat cycline/CDK complex wordt geremd–> celcyclus wordt geremd en de DNA schade kan worden hersteld
Bij teveel schade wordt BAX geactiveerd–> cel gaat in apoptose
Als P53 concentratie stijgt, dan stijgt MDM2 concentratie ook –> P53 wordt afgebroken = negatieve feedback loop
p53 mutaties
grote deleties, verkorte eiwitten (nonsense, frameshift, splicing) en missense mutaties (75%)
p53 is een tumorsupressor gen, dus er zijn mutaties nodig in allebei de genen
missense mutatie zit in het DNA bindend domein, waardoor de structuur van het eiwit anders wordt–> p53 kan niet meer binden aan DNA en dus niet meer voor transcriptie zorgen. Kan dus ook geen apoptose meer induceren
je kan ook een MDM2 amplificatie hebben–> hierdoor meer MDM2–> P53 concentratie zal altijd laag zijn
p53 mutaties en kanker
p53 stopt normaal tijdelijk de celcyclus zodat DNA herstel kan plaatsvinden. Als dit niet lukt induceert p53 senescence/apoptose
in tumor p53 vaak gemuteerd–> cellen geven DNA schade door
Op korte termijn alleen DNA schade, totdat er oncogene combinaties ontstaan en er tumoren gaan groeien
bij kanker hebben mensen met een p53 mutatie een slechtere prognose dan mensen zonder deze mutatie met kanker
