Gevolgen van fouten bij DNA replicatie Flashcards
DNA replicatie
Incorperatie van deoxyribonucleoside trifosfaten door DNA polymerase
Dit proces is heel nauwkeurig door base selectie. De nucleotide op de template bepaald de vorm van het katalitysch centrum van de polymerase. Maar 1 trifosfaat kan daardoor binden
na in bouw schuift het nieuw gevormde DNA op en zit er weer een andere nucleotide op de active side
imino tautomeren
base kunnen een andere identiteit aannemen
Het aminotauromeer van C, kan kortdurend veranderen in het iminu tautomeer van C
C koppeld normaal met G, maar de imino vorm koppeld met A
Hierdoor wordt de verkeerde base ingebouwd
de iminotautomeer bestaat maar kort en verandert daarna weer naar normale vorm
nu is er een mismatch, want A en C kunnen niet koppelen
proofreading
Als er een verkeerde base wordt ingebouwd door tautomeren, ontstaat er een mismatch
DNA polymerase kan nu niet meer verder
exonuclease knipt loshangende base weg (vanaf 3’ kant)
Dan wordt goede base weer ingebouwd
nauwkeurigheid: 1:1000
mismatch reparatie
Dit systeem werkt als DNA polymerase al weg is.
MSH2, MLH1 en MSH6 eiwitten vinden mismatch
EXO1: knipt mismatch en aantal nucleotide eromheen weg
Dan kan DNA polymerase gat opvullen en met ligase wordt het aan elkaar gemaakt
lynch syndroom
defect in mismatch reparatie –> RER fenotype (replication error fenotype)
RER fenotypen: replicatiefouten in DNA
DNA repeasts zijn stukjes van een gerepeteerde sequentie (Bv ACACAC, dit zijn microsataliet lengte
Bij RER gaat het fout tijdens de replicatie van de repeat, er kan een insertie of deletie van een aantal repeats zijn
bij analyse van de microsataliet lengte zie je dat repeat niet elke keer 7x voorkomt
maar je ziet repeats van 5,6,7 en 8x
oorzaken coloncarcinoom
75% = sporadisch (geen duidelijke oorzaak)
1% IBD
5% lynch syndroom
18% familiair belast (komt vaker in familie voor, maar geen bepaald afwijkend gen gevonden)
Wanneer is het coloncarcinoom erfelijk/lynch ?
volgens bethesda criteria
CRC= colon rectaal carcinoom MSI= micro satalite instability (dus bewijs van defect in mismatch reparatie)
- CRC < 50 jaar
- tweemaal CRC of CRC met andere lynch geassosierde tumor
- CRC met MSI < 60 jaar
- CRC bij en patient met 1 of meer eerste/tweedegraads familieleden met lynch syndroom geassocieerde tumor (ten minste 1 < 50 jaar)
- CRC bij patient met 2 of meer eerste/tweedegraads familieleden met lynch geassocieerde tumor
Als dit in de familie zit dan kan je naar klinisch geneticus om dit te laten onderzoeken
lynch syndroom geassocieerde tumoren
baarmoeder, eierstok, hogere urinewegen
colecteraal, maag, alvleesklier, galwegen, dunne darm, talgklieren, hersenen
klinisch geneticus werk
stamboom in beeld brengen
bepalen bij wie in familie moleculair onderzoek gestart moet worden
voor/nadelen moleculair onderzoek bespreken (wil je wel weten dat je verhoogd risico hebt??)
moleculair onderzoek; kiembaanmutatie
erfelijkheid/risico’s van lynch syndroom
life time risico CRC tot 70% vaak < 50 jaar tumoren meestal rechtszijdig in 25% meer dan 1 tumor bij diagnose vaak slecht gedifferentieerd, veel mucus, tumor-infiltrerende lymfocyten, MSI en neoantigenen in tumor
vrouwen: life time risico endometriumcarcinoom tot 55%
andere lynch geassocieerde tumoren: 1-15% risico
adviezen lynch syndroom
als lynch syndroom en geen maligniteit–> v.a. 25 jaar 1x in de 2 jaar colonscopie
voor vrouwen: 40-60 jaar 1x per jaar echoscopie met endometrium sample voor histologisch onderzoek, hierbij ook gelijk ovarium meenemen
Op andere soorten kanker wordt niet gescreent, want de frequentie van voorkomen is laag, en sensi en speci van testmethode is niet erg goed
daardoor levert screening geen winst op
Beleid bij lynch geassocieerde CRC
Bij een lynch geassocieerd CRC dient gelijk een totale colectomie met ileorectale anastomose overwogen te worden. Omdat het risico op een metachroon(opnieuw optredend) CRC verhoogd is tot 22-32%
als patienten > 60 en lynch geassocieerde CRC wordt partiele colectomie de voorkeursbehandeling, aangezien de overlevingswinst van een totale colectomie waarschijnlijk zeer gering is
lynch CRC: immunotherapie werkt beter dan chemo
voor vrouwen: preventieve chirurgie voor endometrium- en ovariumcarcinoom is optie. Goed voor en nadelen bespreken
Familiair colorectaal carcinoom
Als er geen lynch is aangetoond, maar wel een aantal mensen in de familie CRC hebben–> er is sprake van familiaire belasting
je hebt dan wel een hoger risicoprofiel
verhoogde lifetime risk van 10%
hierbij preventieve colonscopie doen 1x per 5 jaar vanaf 50 jarige leeftijd
