Oorzaken en gevolgen van DNA-schade Flashcards
5 oorzaken DNA schade
chemische instabiliteit chemische verbindingen biologische stoffen fysische agentia foutieve replicatie
chemische instabiliteit (gebeurt spontaan): spontane hydrolyse
frequentie: ~9000 per cel/dag
door hydrolyse gaat de binding tussen de suiker en base verloren–> je houdt gedepurineerde suiker over met en a-basische side (base gaat dus eraf)
bij de replicatie van DNA, wordt dit overgeslagen en heb je dus een deletie van 1 basepaar in het DNA
chemische instabiliteit: deaminatie van basen
frequentie: ~400 per cel/dag
door deaminatie van een aminogroep–> hierdoor verdwijnt aminogroep van een base
Base wordt andere base
bij deaminering C wordt dit een U (terwijl U normaal alleen in RNA zit)
bij replicatie word er nu een A tegenover de U ingebouwd
je heb nu te maken met een puntmutatie. Hier transitie (C verandert in T)
dus bij deaminatie verandert de complementariteit en daarna induceert de replicatie een mutatie
Chemische verbindingen (giftigheid)
giftigheid is een betrekkelijk begrip, want:
- interspecies en interindividuele variatie door genetische herterogeniteit
- ook kan de vorm waarin je het binnenkrijgt invloed hebben, soms metabole activatie nodig
- dosis en duur van blootstelling speelt ook een rol
- moment van de dag heeft ook invloed= chronotoxiteit
directe DNA beschadiging: ethyleenoxide bindt eraan en beschadigt het–> gebruikt voor sterilisatie bij lage T
indirecte DNA beschadigingen: als eerst metabole activering (cytochroom p450) nodig is, bijvoorbeeld benzoapyreen (uit sigaret)
Biologische stoffen
endogene stoffen (door lichaam zelf geproduceerd): bijvoorbeeld zuurstofradicalen (ROS) geproduceerd bij metabole processen Door ROS verandert guanine in 8-oxoguanine. 8-oxo vormt basepaar met adenosine (ipv C), daardoor krijg je na replicatie een T (transversie)
Biologische stoffen: Aflatoxie (in mais/pinda’s). Na metabole activering kan het aan guanine binden, tijdens replicatie kan er een nieuwe base tegenover guanine worden gezet. hierdoor verhoogd risico hepatocellulaircarcinoom
fysische agentia: hoog energetische straling
gamma en röntgenstraling en UV.
Door UV: crosslinks tussen 2 pyrimidines
door rontgen: dubbelstrengse DNA breuken
foutieve replicatie: translesie synthese
translesie synthese:
bij DNA replicatie (5’–>3’) doet alfa polymerase de lagging strand repliceren (dit in kleine stukjes (okazaki fragmenten en wordt door ligase daarna aan alkeer gemaakt)
polymerase delta doet de leading strand
dit proces is heel nauwkeurig, als er DNA schade is, kan polymerase niet meer door en gaat de cel dood
zonde om alle cellen zo snel dood te laten gaan, daarvoor zijn er translesie DNA polymerase (TLS)
Deze bindt aan DNA als polymerase vast loopt, als hij over de leasie heen is, dan wisselen ze weer om
TLS is veel minder nauwkeurig, dus er is een kans dat de verkeerde base wordt ingebouwd
foutieve replicatie: DNA-polymerase proofreading fouten
polymerase doet proofreading en controleert zo of de juiste nucleotide is ingebouwd bij de replicatie. Bij lynch syndroom gaat dit mis (zie hc4)
5 soorten DNA beschadigingen
chemische adducten (bv benzoapyreen) intrastreng crosslinks interstreng crosslinks DNA strengbreuken basepaar mismatches
intrastreng crosslinks
in dezelfde DNA streng
door UV: je krijgt cyclobutaan pyramide dimeer of 6-4 fotoproduct (schuin)
cisplatine: bevat 2 actieve chlorides. Kan met 1 aan G binden, als 2 G’s naast elkaar heb je intrastreng crosslink
interstreng crosslinks
Als cisplatine aan 2 guanine’s tegenover elkaar bindt
DNA streng breuken
enkelstreng breuken: door oxidatieve DNA schade
dubbelstrengs breuken: door ioniserende straling
basepaar mismatches
bijvoorbeeld G-A ipv G-C
bij de replicatie treden hierdoor mutaties op
want tegenover de A komt na replicatie ene T
en tegenover de G een C
