Het ontstaan van chromosomale afwijkingen Flashcards
chromosoom
bestaat uit DNA, histonen en andere eiwitten
op het DNA liggen genen (ong 2% van het DNA)
centromeer: insnoering in het centrale deel van het chromosoom
telomeer: uiteinde van chromosoom (wordt steeds korter bij elke celdeling)
elke cel bevat 2 meter DNA, ingepakt in kern van 10 micrometer doorsnede
celcyclus
G1: celgroei
S: DNA replicatie
G2: klaarmaken voor mitose
M: uitverdeling van de chromosomen over de dochtercellen
G1-S-G2= interfase
fases van mitose
profase: chromsomen raken gecondenseerd. nu zichtbaar onder microscoop
prometafase: kernenvelop wordt afgebroken–> chromosomen los in cytoplasma en tubuline draden binden aan chromosomen
metafase: chromosomen worden geordend in het midden van de cel
anafase: dochtercellen worden uit elkaar getrokken
telofase: rondom het afzonderlijke DNA wordt nieuwe kernenvelop gevormd en decondensatie
cytokines: er worden 2 dochter cellen gevormd
centrosomen tijdens verschillende fases
Tijdens de G1 fase is er 1 chromosoom aanwezig, deze wordt verdubbeld tijdens de S fase
in de mitose gaan beide centrosomen uit elkaar en gaan tegen over elkaar staan
spoeldraden komen uit het centrosoom en worden aan het chromosoom vastgemaakt (aan de kinetochoor)
Als alles aan elkaar vast zit begint de anafase
technieken om chromosomen te kunnen zien
alle chromosomen aankleuren= R bandering
fluorescerende in situ hybridisatie= FISH: een gen op een chromosoom aankleuren dmv een fluoresecend gelabelde probe
chromosoom specifieke probes= FISH: een verzameling van probes toevoegen om een heel chromosoom aan te kleuren (om bv translocaties zichtbaar te maken)
spectrale karyotypering= SKY: elk chromosoom krijgt eigen kleur (zo translocaties zichtbaar)
op kyrogram worden chromosomen gerankschikt. Ze zijn te herkennen aan lengte, banden en plaats waar centromeer zit
Structurele chromosomale afwijkingen
deletie: stuk chromosoom verdwijnt. Ontstaan door dubbelstrengs breuk in DNA, bij mitose wordt het stukje chromosoom zonder centromeer niet goed uitverdeelt, en blijft het stukje buiten de celkern zweven. Meestal gaat het daar verloren.
translocatie: stukjes chromosoom worden uitgewisseld.
dicentrisch chromosoom: Bij translocatie ontstaat er een chromosoom met 2 centromeren. Hierdoor gaat het fout bij de metafase in 50% van de gevallen. Het chromosoom wordt dan kapot getrokken.
numerieke chromosomale afwijkingen
Ontstaan in de metafase, beide kanten van een chromosoom worden hier vastgemaakt aan de microtubuli
bij tumoren gaat dit proces minder precies–> het kan zijn dat maar 1 chromatide goed vast zit, als ze dan uit elkaar worden getrokken krijgt 1 dochtercel 2 chromatide en de ander 0.
Herkennen van numerieke afwijkingen
- In het karyogram: kan alleen als cellen in mitose zijn (bij bloed tumoren is het makkelijk, bij solide tumoren zijn daar andere technieken voor nodig)
- Analyse van CAn repeats= twee allelen van een allelenpaar dragen verschillende hoeveelheden CAn repeats. Als je repeats mist, weet je dat er een chromosoom of een deel ervan ontbreekt.
- NGS: met ngs kijken naar een bepaalde plek op gen, als je weet dat het paternale allel daar een A heeft en het maternale allel een C. Moet de verhouding hiervan 50:50 zijn. Bij een andere verhouding us er een numerieke afwijking
genamplificatie
vermenigvuldigen van een klein stuk van chromosoom
amplifictie is te zien als een homogeen gekleurd stukje op R-bandering
bijdrage aan tumorigenese door chromosomale afwijkingen
activering van oncogenen door: translocatie, verdubbeling chromosoom en genamplificatie
inactivering tumorsuppressor genen door: deletie en verlies van chromosomen
telomeren beschermen
Als telomeren niet zijn beschermt kunnen ze aan elkaar gekoppeld worden net als DNA dubbelstrengsbreuken.
Om dit te voorkomen is het uiteinde een lusje (T-loop) om te voorkomen dat dit uiteinde herkent wordt door NHEJ (niet-homologe end-joining)
Als dit fout gaat dan ontstaan er instabiele dicentrische chromosomen = chromosomen met 2 telomeren
functie telomeren (en bij tumoren)
Telomeren zorgen ervoor dat cellen een beperkt aantal celdelingen kunnen doormaken, omdat ze verkorten na iedere celdeling.
Bij stamcellen worden telomeren verlengt door telomerase, zo kunnen die oneindig doordelen.
85-90% van alle tumoren brengt telomerase tot expressie. De rest door ander proces= ALT
telomerase remmers zou mogelijk in kankertherapie worden kunnen gebruikt
