De circadiane klok en het ontstaan en behandelen van kanker Flashcards
Wat is de omlooptijd van de menselijke interne klok?
25 uur
Wat is de invloed van licht op de circadiane klok?
Licht zorgt ervoor dat de cyclus van het lichaam gelijk blijft lopen met het ritme van de dag.
Licht wordt waargenomen in fotoreceptoren in het oog.
Waardoor wordt de circadiane klok geregeld?
Door de neuronen van de suprachiamatische nucleus. Hierin (SCN) zit de centrale klok.
Dit is gesynchroniseerd met de aardse-dag-nacht cyclus voor licht.
Als dit gebied beschadigt raakt, heeft het lichaam niet langer een ritme.
Wat zijn de genen die betrokken zijn bij de interne klok?
Cryptochroom 1 en 2
Wat gebeurd er als de genen van de interne klok worden uitgeschakeld?
Bij het uitschakelen van het Cry1-gen gaat de interne klok sneller tikken. Bij het uitschakelen van het Cry2-gen gaat de interne klok juist trager tikken.
Door Cry1 en Cry2 muizen met elkaar te kruisen, ontstaan nakomelingen die een compleet ontspoorde interne klok hebben.
Hoe werken de genen van de interne klok?
Cry-genen worden vanaf een e-box promoter afgeschreven.
Er zijn twee transcriptiefactoren die Cry1 en Cry2 activeren.
Er zijn twee transcriptie/translate loops.
Bij de negatieve loop (core loop) gaan de cryptochroom eiwitten terug naar de kern en zorgen daar voor cyclische remming door het remmen van de transcriptiefactoren Clock en Bmal1 of door de vorming van een CRY/PER binding.
Er verloopt een positieve loop (stabiliserende loop) via Rev-Erba die Bmal1 activeert.
Wat bepaald of je een ochtend of avondmens bent?
Iedereen heeft een eigen chronotype. Ochtendmensen hebben een snellere klok en avondmensen hebben een langzame klok.
Wat zijn CCG’s?
Dit zijn klok-gecontroleerde genen.
Ze zorgen voor de koppeling van de klok met gedrag en metabole processen.
Ze komen ritmisch tot expressie.
Wat is het verschil tussen de centrale klok en de perifere klok?
De centrale klok zit in de zenuwcellen van de SCN en wordt iedere dag gelijkgezet met de licht-donker cyclus door licht.
In de overige cellen en weefsels zitten niet-lichtgevoelige perifere klokken. Deze worden iedere dag gelijk gezet door stimuli uit SCN (bijvoorbeeld hormonen of neurale stimuli). Ze hebben dezelfde set klokgenen als de centrale klok.
Iedere cel in het lichaam heeft dus een klok.
Hoe werkt de temporale organisatie van de klok?
Per orgaan staat ongeveer 10 van alle actieve genen onder circadiane controle.
Verschillende genen hebben een verschillende piek activiteit op verschillende momenten van de dag (bijvoorbeeld alertheid is hoog rond 10 uur, bloeddruk is hoog rond 18:30 uur en de laagste lichaamsactiviteit is rond 4:30).
Wat is het gevolg van jetlags en ploegendiensten?
Ze leiden tot circadiane desynchonisatie (verschil lichaamstijd en geografische tijd).
Acute, tijdelijke klachten: slaaptekort, vermoeidheid, verminderde alertheid en verminderd prestatievermogen.
Op de lange termijn ontstaan metabole verstoringen, waardoor er een hoger risico ontstaat op diabetes, hart- en vaatziekten en obesitas.
Daarnaast ontstaan ook circadiane verstoringen met als gevolg een versnelde tumorinductie (chronische jetlag) en een veranderd tumorspectrum (vaker kwaadaardig, in ploegendienst). Circadiane verstoring is een borstkanker risico!
Effect klok op medicijn Tamoxifen.
Tamoxifen wordt toegepast in de behandeling van borstkanker.
Dit medicijn moet 1 keer per dag ingenomen worden, waarbij geen richtlijn wordt gegeven op elk moment van de dag.
Uit onderzoek blijkt dat wanneer het middel ’s-ochtends ingenomen wordt, dit zorgt voor een piek in de ochtend, waarna de concentratie tamelijk sterk afneemt. Bij het nemen van het middel in de avond is de concentratie in het bloed stabieler.
Effect klok op medicijn Cyclofosfamide.
Dit medicijn wordt in de lever omgezet in de actieve vorm, waar het kan leiden tot DNA beschadigingen (dwarsverbindingen) en uiteindelijk celdood.
Overdag reageert de lever met 2000 actieve genen op cyclofosfamide.
’s-Nachts reageert de lever veel minder heftig op cyclofosfamide, een fractie van de genen wordt actief.
Overdag wordt cyclofosfamide getolereerd, terwijl dezelfde dosis ’s-Nachts tot de dood kan leiden.
Wat is chronotoxiciteit?
Het principe waarbij het toxisch effect afhankelijk is van het tijdstip van blootstelling.
Op welk moment van de dag vindt de vermenigvuldiging van DNA plaats?
Rond 5 uur in de middag zijn de huidcellen bezig met de DNA-replicatie.
Kort voor middernacht zitten de cellen in de M-fase.
Bepaalde cyclines vertonen ook netjes een piek op een bepaald moment van de dag.
De mitose vindt altijd plaats als de klokgenenmarker op zijn laagst actief is.
Kortom: de circadiane klok en celcyclus zijn fase-gekoppeld! De koppeling is bidirectioneel.
