Gevolgen van DNA-schade: mutaties en kanker Flashcards
DNA structuur
DNA heeft een dubbele helix structuur.
base C bindt aan G (3 H-bruggen) en A aan T (2 H-bruggen) –> hierdoor zijn strengen altijd complementair aan elkaar
elke basegroep is negatief geladen en aan elke zit een suiker= deoxyribose
in de helix 2 groeve, klein en groot. In grote groeve veel eiwit-DNA contact
Mutatie
verandering in de code van het DNA
dit heeft uiteindelijk invloed op de structuur en/of functie van een eiwit (hoeft niet altijd)
sikkelcelanemie: ziekte door een mutatie in 1 nucleotide (GLU –> Val)
kanker en leeftijd
kanker ontstaat door een opeenstapeling van mutaties (stochatisch proces), daardoor is kanker een ouderdomsziekte
mutatie in groei-bevorderende genen (RAS)
Dit zijn proto-oncogenen
RAS is daar 1 van
RAS is een moleculaire schakelaar in de signaaltransductie.
Als GTP bindt aan de active site van RAS–> signaalcascade in cel waardoor er celgroei komt
hydrolyse kan GTP omzetten in GDP, dan celgroei uit
door mutatie in glutamine 61 of glycine 12–> GDP hydrolyse wordt geremd–> constante celgroei
dan is het proto-oncogen een oncogen geworden
mutatie in groei-remmende genen
worden ook wel tumorsupressor genen genoemd
als hier een mutatie in komt, en deze het dus niet meer doen dan kan er een tumor ontstaan
mutatie in DNA-reparatie genen
in DNA replicatie mogen geen fouten optreden, daarom heeft cel DNA reparatie processen
als hierin mutaties zijn, worden mutaties in DNA niet meer hersteld
daarvoor nog ander mechanisme= apoptose= geprogrammeerde celdood voor als cel teveel mutaties heeft
als hierin mutatie, blijven alle slechte cellen leven
hieronder vallen ook de genen betrokken bij de celcyclus
mutatie in genen betrokken bij metastase en angiogenese
door mutaties in kankercel kan de cel makkelijker bloedvaten aanleggen en zo kan cel sneller naar bloedbaan en zich ergens anders nestelen
mutatie in genen betrokken bij therapieresistentie
multidrug resistance genen (MDR):
mutatie in transporter waardoor medicijn gelijk de cel weer uit wordt gepompt
Puntmutaties
kleine veranderingen in DNA op base-paar niveau
A en G= purine: bestaat uit 1 suikerring
T en C= pyrimidine: bestaat uit 2 suikerringen
-transitie/stille mutatie: purine–> purine of pyrimidine–> pyrimidine
1 base verandert, maar aminozuur blijft hetzelfde–> geen gevolgen voor eiwit
vaak is het de laatste base van een codon die verandert, dit maakt vaak niet uit voor welk aminozuur er in wordt gebouwd
-transversie: pyrimidine –> purine (of andersom)
missense= mutatie leidt tot aminozuurveranderingen–> mogelijk structuur/functie verlies van eiwit
nonsense=door mutatie verandert codon is stopcodon–> eiwit wordt korter–> gevolgen voor structuur en vorm eiwit
- Deletie: nucleotides verdwijnen–> hierdoor kan leesraam verschuiven–> eiwit wordt langer /korter–> invloed op functie en structuur eiwit
insertie: toevoeging van base –> leesraamverschuiving (als het geen 3,6,9… is) –> eiwit wordt korter/langer
chromosomale afwijkingen
Grote veranderingen in DNA, waar te nemen op chromosomaal niveau. Kan leiden tot een CIN fenotype (instabiliteit).
hierbij heb je translocaties, amplificaties, deleties of numerieke afwijkingen
translocaties
een stuk DNA verhuist naar een ander chromosoom
ongebalanceerd: er gaan DNA verloren
gebalanceerd: netto geen DNA verlies. chromosoom kan in het midden van een gen breken. Als dit stukje op een ander chromosoom eraan wordt gezet krijg je 2 genen samen–> fusie-eiwit
met nieuwe functies/versterkte functies of verloren functies
gen kan ook in zijn geheel verhuizen naar een ander chromosoom
dan heeft gen een andere promotor= gen kan actiever worden of juist minderactief
amplificaties
vermeerdering van een stuk DNA
Het DHFR-gen zorgt voor thymidine synthese. Thymidine is nodig voor celgroei.
Bij kanker is er vaak teveel DHFR
MTX is een stofje wat DHFR remt, dit wordt gebruikt bij behandeling van darm en schildkliertumoren
deleties
Als er een dubbele breuk is in een chromosoom, kan stukje DNA wat af is gebroken verloren gaan.
hierdoor verlaagde expressie van eiwit
of verlies van heterozygositeit(want gen gaat verloren)
Als het andere gen dan toevallig een recessieve mutatie heeft, komt deze nu tot uiting–> kan leiden tot ziekte
numerieke afwijkingen
te weinig of teveel kopien van een chromosoom
hierdoor heb je over of onderexpressie van een eiwit
en soms verlies van heterozygositeit
epigenetische veranderingen en kanker
functionele veranderingen in het genoom die niet het gevolg zijn van een verandering in nucleotide volgorde, geen mutatie dus maar de structuur van DNA verandert
je krijgt een verandering in gen expressie door chemische modificatie
- DNA methylatie: cytosine gemodificeerd tot 5-methylcytosine (gebeurt in Cpg rijke gebieden_
- Histone modificatie: Acetylatie is nodig voor ontwinden van DNA van de histonen. Bij modificatie heb je de-acetylatie. Hierdoor kan DNA niet goed ontwinden en kan transcriptie niet/nauwelijks plaatsvinden (invloed op genexpressie)
