Epigenetica en kanker Flashcards
MDS
myedysplastisch syndroom, ook wel oudersdomsleukemie genoemd. (is geen echte leukemie want te weinig blasten in het bloed daarvoor)
>20% is AML
Vaak is hierbij de methylering gestoord–> teveel DNA is gemethyleerd en gen staat uit
bij dit ziektebeeld is cytopenie (verlaagde bloedwaarden) in 1 of meer cellijnen en dysplastische kenmerken in bloed en beenmerg (<20%)
Bij MDS zijn veel tumorsupressorgenen gemethyleerd
2 vormen van epigenetische regulatie
DNA methylering en histon-modificatie
DNA methylering
DNA wordt altijd gemethyleerd op de cytocine (C) base op plaats 5 in de ring structuur
cytosine–> 5-methylcytosine
methylering wordt gedaan door DNA methyl transferases (DNMTs)
methylering kan niet op alle C’s. Het kan in gebieden waar veel CG voorkomt achter elkaar. In normaal DNA gebeurt dit zelfden. Dichtbij de promotor zit dit wel heel veel, dit zijn CpG eilanden.
Door methylering kunnen genen niet meer ‘aan’ worden gezet, omdat de promotor ruimte nodig heeft waar de transcriptie factoren kunnen binden, om de transcriptie te starten
2 vormen van methylering
de novo methylase: gaat spontaan methyleren in dubbelstrengs DNA
als er dan DNA replicatie is, dan zijn beide nieuwe strengen nog maar aan 1 kant gemethyleerd
maintenance methylase: zorgt dat de nieuwe streng ook een methylgroep krijgt.
Dit zorgt dus voor de instandhouding van methylering
bij celdeling wordt epigenetica dus doorgeven in de cellen
hypermethylatie
Verschillende vormen van kanker ontstaan onder andere door hypermethylatie.
Vaak van tumorsupressor genen, daardoor staan deze genen uit
5-azacytidine
5-azacytidine is een medicijn
Dit is lijkt op cytidine, alleen op het 5e atoom in de ring is een C atoom vervangen door een N
Hierdoor kan dit niet gemethyleerd worden
Dit kan je via transfusie aan patienten geven. 5-azacytidine gaat competitie aan met normaal cytidine. Hoe meer 5-azacytidine wordt ingebouwd in het DNA, hoe minder methylering kan plaatsvinden.
Op een gegeven moment zie je dat genen die ‘uit’ stonden weer ‘aan’ gaan na dit medicijn
Dit geeft voor de meeste patienten een betere overleving, maar dit werkt niet bij iedereen
histonmodificatie
Vorm van epigenetische regulatie.
DNA is ingepakt in de kern rondom histoneiwitten.
chromatine= combi van DNA en histoneiwitten
open chromatide: histoneiwitten zitten uit elkaar, zodat DNA afgeschreven kan worden
gesloten chromatide: histoneiwitten dichtbij elkaar, er kan geen transcriptie plaatsvinden
