De celcyclus en gevolgen van foutieve celcyclusregulatie in kanker cellen Flashcards
fase van celcyclus
G1: fysieke groei van cel.
bij restrictiepunt: besluit om replicatie te starten
S-fase: duplicatie van chromosomen (cel 92 chromosomen. n=4)
G2-fase: voorbereiding celdeling
M-fase: celdeling
genen betrokken bij celcyclus
worden cyclines genoemd
cycline D: activatie vd celcyclus in G1 (na groeisignaal)
cycline E: overgang, naar en voortgang van S-fase
cycline A: progressie door S fase
cycline B: overgang naar M-fase (voorbereiding celdeling)
CDK’s
cycline-dependent kinases: zijn enzymen, deze worden door de cyclines geactiveerd
ze zijn continu aanwezig, maar alleen actief in complex met cyclines
ze fosforyleren eiwitten nodig voor de celcyclus progressie
CDK4 bindt aan cycline D
CDK2 bindt aan cycline E en A
CDKI’s
cyclin-dependent kinase inhibitors
binden aan Cyc/CDK complexen en remmen hiermee de kinase activiteit
ze zijn vnl in de G1-fase actief of na signalen van buiten de cel, door DNA schade
CKI: p21 is de belangrijkste
celcyclus checkpoints
checkpoint controleren stapsgewijs de voortgang van de celcyclus en kijken of het door kan gaan, zonder DNA schade
restrictiepunt: cel besluit hier om wel/niet te delen of te specialiseren. Als cel gaat delen is dit point of no return
betrokken eiwit: RB
G1/S: controleren of er DNA schade is, voordat de replicatie gaat starten
betrokken eiwit: p53
IntraS: DNA schade controle, als dit er is–> onderbreken celcyclus
betrokken eiwit: ATM
G2/M: DNA schade? replicatie volledig uitgevoerd? alle chromosomen volledig gedupliceerd?
ANafase: zijn de chromosomen goed gerangschikt?
betrokken eiwit: BUB1
signaaltransductie voor celdeling
Groeifactor bindt aan groeifactor receptor op membraan –> signaaltransductie route. Signaal wordt doorgegeven van cytoplasma naar kern en activeert daar genen en daarmee eiwitten betrokken bij de celdeling
restrictiepunt
Door het groeisignaal wordt RAS aangezet
hierdoor gaat cycline D omhoog
Cycline D met CDK4 complex wordt actief
E2F: is een transcriptiefactor die genen voor de S-fase aanzet. Inactief zitten daar gefosforyleerde RB-eiwitten aan vast.
CDK4 zorgt ervoor dat RB-eiwitten loskomen, E2F is nu actief
E2F schakelt cycline E in (nu kan overgang S-fase plaatsvinden)
ook wordt p16 (CKI) actief, dit zorgt voor negatieve terugkoppeling en remt cycline D/CDK 4
G1/S checkpoint
normale cel: bij DNA schade wordt p53 eiwit actief zorgt voor afschrijven p21 (CKI0 dit remt cycline E/CDK2 hierdoor gaat G1/S in arrest en kan de S-fase niet starten
mutant p53 eiwit:
bij DNA schade gaat het p53 eiwit niveau niet omhoog en gebeurt er niks. De cel gaat in S fase en er wordt beschadigd DNA gerepliceerd, dit leidt tot mutaties.
Intra S checkpoint
normale cel:
als er in de S-fase dubbelstrengsbreuken zitten in het DNA–> ATM eiwit geactiveerd
hierdoor wordt CHK2 geactiveerd
en dit inactiveerd cycline A/CDK2
De DNA synthese in de S-fase wordt geremd
mutant ATM cel:
bij dubbelstrengsbreuken wordt ATM eiwit niet actief–> er vindt geen remming plaats en de DNA replicatie gaat door waardoor er mutaties ontstaan
ataxia telangictasia en diagnose ervan
ze hebben een defect ATM gen
waardoor ze overgevoelig zijn voor röntgen (want dubbelstrengs breuken), kanker predispostie hebben en progressieve ataxia (coordinatie problemen)
diagnose wordt gesteld door cellen van patiënt te bestralen, door de DNA inbouw te volgen met 3H-thymidine te volgen kun je kijken of de cel stopt met de DNA replicatie of doorgaat na de dubbelstrengsbreuken.
bij ATM defect gaat cel door en wordt dus veel 3H-thymidine ingebouwd.
fases mitose
interfase-profase-prometafase-metafase-anafase-telofase-interfase
anafase checkpoint
Tijdens de anafase worden de dochter chromosomen uit elkaar getrokken.
tijdens de mitose binden microtubuli aan het centrosoom (buitenkant cel) en aan het kinetochoor (bij centromeer)
kinetochoor eiwitten (MAD1 en BUB1) zijn spanningsgevoelig en detecteren of de microtubuli goed vastzitten. Als het micortubuli niet goed gebonden zijn (en er dus geen spanning is) stopt de mitose.
Als bijvoorbeeld 1 van de microtubuli niet goed vast zit, krijgt 1 dochtercel teveel chromosomen en de ander te weinig.
nijmegen breuk syndroom (NBS)
mutatie in NBS2 of RAD50 gen–> microcephalie, groeiretardatie, interlectuele achterstand, gonadale dysgenese, immundieficientie, chromosomale instabiliteit, stralingsgevoeligheid en kanker predispositie.
ziekte erft autosomaal recessief over
RAD50/Nbs1 en DNA dubbelstrengs breuken
RAD50/nbs1 complex herkent dubbelstrengs DNA breuken en bindt hieraan
deze eiwitten activeren het ATM kinase–> CHK2–>Cycline A/ CDK2 wordt actief–> DNA synthese geremd–> DNA reparatie
je krijgt een RDS fenotype bij AT (geen ATM eiwit) en bij NBS (geen RAD50/NBs)
