W4. HC.6 Immunotherapie

Question 1

Welke twee problemen zijn er vwb de immuunrespons tegen kanker?

Answer 1

1. Tumoromgeving is vaak immuun-suppressief
   - cytokines: o.a. TGF-beta, IL-10
   - andere mediatoren: o.a. IDO, adenosine
   - immuun-regulerende (= -suppressieve) cellen
   -> M2 macrofagen, regulatoire T cellen (Treg), myeloid-derived suppressor cells (MDSC)
2. Tumorcellen zijn weinig immunogeen
   - in principe ‘self’: tolerantie
   - geselecteerd voor survival

Question 2

Wat is cancer immune editing?

Answer 2

Het aanpassen ‘editen’ van kankercellen met als doel aanvallen door het immuunsysteem te ontwijken

Question 3

Gewenste situatie: opname van de cellen door APC (antigeenpresenterende cellen). Deze presenteert de antigenen aan cytotoxische T-cellen. (via HLA + peptide co-stimulatie) gaat CD8+ de tumorcel aanvallen.

Een effectieve T-celrespons tegen kanker heeft 7 stappen nodig om de kankercel te doden, welke?

Answer 3

1. Tumor antigenen komen vrij (bv. als de tumor bestraald wordt/ spontaan dood gaat.)
   -> immuunsysteem gebruikt dit als herkenning
2. Vrijgekomen antigenen worden opgenomen door cellen in omgeving
   -> bv. door dendritische cellen: die worden dan APC
3. APC gaan naar lymfeklieren
   -> APC kan dan T-lymfocyten activeren
4. T-cel gaat via bloed richting de tumor
5. T-cel infiltreert door endotheel naar de tumor
6. T-cel herkent tumorcel
7. Tumorcel wordt gedood

Question 4

Om de T-cel te activeren moeten twee signalen gebonden worden, welke?

Answer 4

1: HLA van antigeen
2: co-stimulator (CD28 op de T-cel en CD80/CD86 op de APC)

Question 5

Als de T-cel geactiveerd is, komt CTLA-4 op het membraan. Wat is daarvan het gevolg?

Answer 5

CTLA-4 bindt met hogere affiniteit met CD80/CD86. Samen met APC zorgt CTLA-4 vervolgens voor inhibitie van het systeem.

Question 6

Er zijn verschillende checkpoints: verschillende inhiberende en stimulerende factoren die het immuunsysteem remmen/aanzetten en dus de tumorsuppressie beïnvloeden.

Hoe werken ze en welke zijn er?

Answer 6

PD-1 (op T-cel) gebonden aan PD-L1 (op APC) inactiveerd de T-cel.
-> inhiberende factor
-> De tumorcel zal PD-L1 tot expressie brengen om alle T-cellen te inactiveren

Immuun-checkpoint-remmers: bv. mAb anti-PD-1, anti-PD-L1

Question 7

Vormen van immunotherapie

Answer 7

• Cytokines: IFN-alfa/-beta, IL-2
• Monoclonale antistoffen: HER 1-2-3(-4), VEGF(R), CD20
• Immuun-checkpoint-remmers: bv. mAb anti-PD-1, anti-PD-L1
• Vaccins: bv. HPV, dendritische cellen
• Cel- en gentherapie: bv. tumor-infiltrerende lymfocyten CAR-T cells
• Oncolytische virustherapie: Ba2A13 HC7

Question 8

ICI in de praktijk (feitjes)

Answer 8

• Mab: dus IV: mono- of combinaties met elkaar/chemo/angiogeneseremming
• Zeer lange T1/2 (>20 dagen): dus weinig frequent (3-6 wekelijks) geven
• Palliatief, adjuvant (aanvullend), neoadjuvant (behandeling voorafgaand aan de operatie), inductie
• Combinatie CTLA-4 en PD (L)-1 blokkade (soms) superieur; toxisch ++ BEHANDELING GECENTREERD
• onduidelijke dosis-effect relatie: responsen soms pas laat (na stoppen)
• onduidelijke dosis-toxiciteit relatie: toxiciteit soms ook laat (na stoppen)

Question 9

Bijwerkingen van ICI?

Answer 9

• Huidproblemen
• Lever toxiciteit
• Pneumonitis
• Thyroiditis
• Kan leiden tot auto-immuun reacties (wordt behandeld met corticosteroïden om de ontsteking te onderdrukken)

Question 10

Take home message

Answer 10

• (Solide) tumoren kunnen ontstaan door selectie van tumorcellen die niet herkend worden door het immuunsysteem (cancer immune editing)
• Tumoren genereren vaak een immuun-suppressieve omgeving
• Immunotherapie van kanker doorbreekt deze immunosuppressiviteit (het lichaam ruimt de kanker op)
• Werkzaamheid van ICIs hangen af van: mutatiefrequentie van tumoren (neo-Ag), tumorinfiltraat van leukocyten, expressie van PD-L1, MSI status