W4 HC.1 Principes van signaaltransductie - 1

Question 1

Hoe werkt een groeifactor receptor stimulatie?

Answer 1

Er zit een receptor op de voorlopercel, waar een groeifactor op bindt.
Vervolgens worden er allemaal signalen aangezet in de kern, waarna de voorlopercel uiteindelijk deelt tot een bloedcel.

Question 2

welke drie hoofdgroepen membraanreceptoren zijn er?

Answer 2

1. Ion-kanaal gebonden receptor
2. G-eiwit gebonden receptor (7 transmembraaneiwitten)
3. Enzym gebonden receptor

Question 3

Welke twee vormen van enzym-gebonden receptoren zijn er?

Answer 3

• Tyrosine kinase receptoren: deze hebben een extra-, intra- en transcellulair domein. De enzymactiviteit zit in de receptor zelf (intrinsiek)
• NON-RTK: receptoren voor bloedcel factoren zitten anders in elkaar: de receptor zelf heeft geen kinase activiteit, maar er zit enzymactiviteit gekoppeld (JAK tyrosine kinase) aan het intracellulaire domein van de receptoren. (bv. EPO-receptor, GCSF-R, GMCS-receptor)

Question 4

Functie FLT3 receptor?

Answer 4

FLT3 receptor is een receptor die tot expressie komt bij vroege hemopoëtische stamcellen.

Question 5

Wat gaat er mis bij AML?

Answer 5

-> Bij patienten met AML worden mutaties gevonden in de FLT3 receptor (FLT3-ITD) (dit is een tyrosine kinase receptor die dus ingebouwd is in de receptor op de cel).
-> ITD mutatie in JM domein veroorzaakt spontane activering van het FTL3 receptoreiwit -> spontane deling van AML cellen
- Dus cel heeft geen GF meer nodig om te gaan delen.

Question 6

Wat is JAK en functie?

Answer 6

JAK2 zorgt voor fosforylering van een eiwit. JAK zorgt er dus voor dat dezelfde soort respons, die automatisch plaatsvind bij een TKR, bij een non-RTK plaatsvindt door te binden aan tyrosine kinases aan de intracellulaire zijde van de receptor.

Question 7

Nut eiwitfosforylering?

Answer 7

Belangrijk bij signaaltransductie activatie

Question 8

Waarom zijn tyrosine, serine en threonine belangrijk?

Answer 8

Kunnen gefosforyleerd worden.
Wanneer dit niet meer goed werkt, kan een eiwit te actief of juist niet meer actief worden en kunnen er problemen ontstaan.

Question 9

Welke hematologische maligniteiten worden veroorzaakt door storing in receptor functie/tyrosine kinase activiteit?

Answer 9

• Acute lymfoblasten leukemie (ALL): IL-7 receptor, JAK2
• Myeloproliferatieve aandoeningen (PV, ET, PMF): JAK2, TPO-R (MPL)
• Chronische myeloide leukemie: Abl tyrosine-kinase (BCR-ABL)
• Chronische neutrofielen leukemie (CNL): G-CSF receptor

Question 10

Welke groeifactor zorgt voor ontwikkeling van welke cel?

Answer 10

EPO -> erytrocyt
G-CFS -> neutrofiele granulocyt
TPO -> trombocyt

Question 11

Wat gebeurt er wanneer JAK z’n functie uitoefend?

Answer 11

• Aan beide zijden van een dimeer receptor bindt een JAK molecuul, welke elkaar vervolgens activeren.
• Vervolgens vindt er binding en activering van signaaleiwitten plaats

Question 12

Wat is van belang bij binding van signaaleiwit aan tyrosine residu?

Answer 12

Het signaaleiwit moet een SH2-domein bevatten en kan alleen dan aan gefosforyleerde tyrosines binden. Hiernaast moet de receptor naar het gefosforyleerde tyrosine ook 3 opvolgende aminozuren bevatten waaraan het SH2 domein van het signaaleiwit past.

Question 13

Fosforylering = kinase
Defosforylering = phosphatase

Question 14

Wat is RAS en hoe wordt het geactiveerd?

Answer 14

• Zowel signaalmolecuul als oncogeen eiwit
• Is belangrijk voor de celdeling en overleving van cellen
• Grb2 eiwit bindt met zijn SH2 domein aan een gefosforyleerde tyrosine kinase. Het SH3 domein aan de andere kant van het Grb2 eiwit bindt aan het GEF/SOS eiwit. Het GEF/SOS eiwit activeert RAS. Bij RAS wordt GDP omgezet in GTP.

Question 15

Verschil in RAS met GDP en GTP?

Answer 15

RAS is uitgeschakeld met GDP en ingeschakeld wanneer GTP bindt (ontstaan GF signaal)

Question 16

Functie GAP?

Answer 16

GAP zorgt ervoor dat actief RAS wordt geinactiveerd door GTP om te zetten naar GDP. Maakt RAS dus inactief.

Question 17

Wat gebeurt er bij mutaties in GAP?

Answer 17

RAS kan continu actief blijven en de cel ongeremd laten delen.

Question 18

Wat gaat er mis bij polycythemia vera (PV)?

Answer 18

V617F-mutatie in JH2 pseudo kinase domein JAK2. De mutatie heeft een remmende werking van het JH2 domein op de kinase activiteit van het JH1 domein. Hierdoor zal JAK2 veel te sterk aan staan, waardoor verhoogde kinase activiteit en grote hoeveelheid rode bloedcellen en onrijpe ery’s.

-> Het EPO in het bloed is sterk verlaagd door te hoge aantallen ery’s in het bloed

-> Mutatie leidt NIET tot EPO/TPO receptor onafhankelijke situatie, alleen tot EPO/TPO onafhankelijke spontane signaaltransductie

Question 19

Functie GEF?

Answer 19

zorgt ervoor dat GDP omgezet wordt naar GTP bij RAS.