W3 HC.2 Het ontstaan van chromosomale afwijkingen Flashcards
Waar bestaat het chromosoom uit?
- DNA: genen (ong. 2 % van het totale DNA), centromeer, telomeren
- histonen
- andere eiwitten
Uit welke fasen bestaat de celcyclus?
G1: celgroei
S: verdubbeling van het DNA (elk chromatide wordt gekopieerd, elk chromosoom heeft hierna twee chromatiden)
G2: klaarmaken voor mitose
M: uitverdeling van de chromosomen over de dochtercellen (mitose)
Uit welke 6 fasen bestaat de mitose
- profase: chromosomen raken gecondenseerd
- prometafase: de kernenvelop wordt afgebroken, chromosomen komen los in cytoplasma te liggen
- metafase: chromosomen liggen geordend in de cel
- anafase: chromosomen worden naar twee kanten van de cel getrokken
- telofase: rondom het afzonderlijke DNA worden nieuwe kern enveloppen aangelegd, er vindt decondensatie plaats
- cytokinese: dochtercellen splitsen zich op
Hoe worden de chromosomen uit elkaar getrokken?
- De centrosoom wordt verdubbeld in de S fase
- In de mitose gaan beide centrosomen uit elkaar
- Spoeldraden komen uit het centrosoom en worden aan het chromosoom vastgemaakt (kinetochoor)
- Als alles vast zit begint de anafase
Technieken om chromosomen te kunnen zien
- Alle chromosomen aankleuren (bv. R bandering)
- In situ hybridisatie (FISH): een gen op een chromosoom aankleuren dmv fluorescerend gelabelde probe
- Chromosoom specifieke probes (FISH): een verzameling probes toevoegen om een heel chromosoom aan te kleuren, bv om een translocatie zichtbaar te maken.
Chromosomen kunnen worden gerangschikt in een karyogram. Ze zijn te herkennen aan hun lengte, banden en plaats van centromeer
Chromosomale structurele afwijkingen?
- Deleties: er verdwijnt een stuk van het chromosoom (korte chromosomen)
- Translocaties
- Dicentrische chromosomen: er zitten twee centromeren aan een chromosoom vast
Wat is er aan de hand bij een dicentrisch chromosoom?
- Normaal worden chromosomen in de metafase uit elkaar getrokken en verdeeld over dochtercellen.
- Bij dicentrische chromosomen gaat dit bij 50% vd gevallen fout. Het heeft namelijk twee kanten waar aan het chromosoom getrokken wordt. Het chromosoom zal dan breken.
Hoe ontstaan numerieke chromosomale afwijkingen?
-> chromosoom verlies/ chromosoom duplicatie
- In de metafase worden alle chromosomen vastgemaakt aan een microtubili.
- Normaal gesproken geeft een kinetochoor aan dat het chromosoom vastzit aan een microtubili, pas daarna kan de volgende fase van de mitose (anafase) beginnen.
- Als een chromosoom niet vast zit voordat de uitverdeling begint, kan er een chromosoom te veel of weinig in de dochtercel komen (non-disjunctie).
Hoe ontdek je numerieke afwijkingen?
- In het karyogram
- Analyse van (CA)n repeats
- Bij Next Generation Sequencing: verlies van single nucleotide polymorphisms
Hoe ontstaat een deletie?
- Eerst een dubbelstrengs breuk in het DNA
- Dan mitose
- Het stukje chromosoom zonder centromeer wordt niet goed uitverdeeld
- Er ontstaat een cel die een (stuk) chromosoomarm mist
Wat is chromothripsis?
- Chromosomen kunnen in kleine stukjes breken en weer aan elkaar gezet worden: chromothripsis
- Dit kan gebeuren met 1 chromosoom of met meerdere
Hoe werkt genamplificatie?
- Het hele chromosoom moet precies 1 keer per celcyclus verdubbeld worden
- replicatie gebeurt vanaf een ‘origin of replication’
- elke origin moet maar 1 keer per s-fase starten met verdubbeling
- als dat niet gebeurt, komen er meerdere kopieën van een deel van het chromosoom
- dit kun je zien als homogeen kleurende gebieden of ‘dubbel minute’ chromosomen
Wat is de bijdrage aan tumorgenese?
Activering van oncogenen door:
- translocatie: genen waardoor de cel blijft groeien/delen
- verdubbeling van chromosomen: verhoogde expressie van protonpomp genen, dus verhoogde groei van tumor
- genamplificatie
Inactivering van tumor suppressor genen door:
- deletie
- verlies van chromosoom
Functie telomeren?
Telomeren zijn losse einden van DNA moleculen: uiteinde van een chromosoom. Telomeren worden gezien als gebroken DNA stukjes, daarom is het uiteinde een soort lusje (T-loop) om te voorkomen dat het uiteinde herkend wordt als een DNA breuk door NHEJ.
- Als telomeren niet beschermd zijn, kunnen ze aan elkaar worden gekoppeld door NHEJ (er ontstaan instabiele dicentrische chromosomen)
- per deling gaat er een stukje van het telomeer af. Na een tig aantal delingen kan DNA daarom niet verder delen.
Functioneren telomeren in tumorcel?
- telomerase maakt in het beenmerg ook stukjes aan het telomeer waardoor de cellen ‘oneindig’ kunnen blijven delen
- Tumorcellen maken gebruik van telomeer verlenging (via telomerase expressie of e.d.)
