W3 HC.1 Translocatie t(9;22) bij patiënten met chronische myeloïde leukemie

Question 1

3 reacties van een cel op DNA-schade?

Answer 1

• Aanzetten van DNA herstel-mechanismen
• Incorrect DNA schade herstel: cel gaat dood
• Incorrect DNA schade herstel en cel gaat niet dood: mutaties gevolgd door transformatie

Question 2

Wat gebeurt er ten gevolge van leukemie?
Wat veroorzaakt leukemie?

Answer 2

• Er vindt ophoping plaats van niet functionele cellen (meestal blasten) die de normale bloedcelvorming ernstig onderdrukken
• Leukemie wordt veroorzaakt door mutaties in het DNA. Bij meer dan de helft van de gevallen zijn deze genetische veranderingen met een microscoop waarneembaar. Onder deze cytogenetische veranderingen vinden we vaak chromosoom translocaties, die karakteristiek zijn voor bepaalde typen leukemie.

-> bij chronische myeloide leukemie wordt bij meer dan 95% van de gevallen een translocatie t(9;22) (philadelphia chromosoom) waargenomen

Question 3

Wanneer is DNA-schade waarneembaar met een microscoop, wanneer niet?

Answer 3

• Waarneembaar: chromosoom-afwijkingen
• Niet waarneembaar: punt-mutaties, micro-deleties, micro-inserties etc.

Question 4

Wat is er aan de hand bij het Philadelphia chromosoom (mutatie van chromosoom 22)?
Ph = t(9;22)

Answer 4

Chromosoom 9 en 22 hebben door translocatie een klein stukje van elkaars chromosoom.
-> Chromosoom 9 is hierdoor een stukje langer en 22 is een stukje korter
-> Deze cel heeft een groeivoordeel en neemt de gewone cellen over

Question 5

Waar vind de breuk plaats bij 9 en 22 waardoor het philadelphia chromosoom ontstaat?

Answer 5

• Bij de genen ABL (op chromosoom 9) en BCR (op 22)
• De breuk vindt altijd bij een intron plaats
• Philadelphia chromosoom is een BCR-ABL fusie-gen

Question 6

Werking BCR-ABL in stappen?

Answer 6

1. Neemt ATP in zijn ‘pocket’
2. Daarmee fosforyleert BCR-ABL een substraateiwit
3. Het geactiveerde substraateiwit zet actief de cellen aan om te delen

Question 7

Behandelingen tegen Chronische myeloide leukemie?

Answer 7

1. Imatinib (Gleevec)
2. Dasatinib, Nilotinib
3. Stamceltransplantatie

Question 8

Hoe werkt het medicijn Imatinib blokkerend op de functie van BCR-ABL?

Answer 8

1. Imatinib is een smallmolecule die precies past in de pocket waar normaal gesproken ATP wil zitten.
2. Imatinib competeert met ATP en zorgt er daardoor voor dat het substraateiwit niet gefosforyleerd wordt en er dus geen signaal geactiveerd wordt

Question 9

Hoe kan het BCR-ABL worden aangetoond?

Answer 9

Middels moleculair biologische en immunologische technieken kan het unieke BCR-ABL mRNA en eiwit in de leukemie cellen worden aangetooond.

Bij patienten met chronische myeloide leukemie die van een CML naar AML overgaan, worden vaak additionele cytogenetische afwijkingen waargenomen.

Question 10

Wat is de prognose bij patiënten met Acute myeloide leukemie (AML) op basis van chromosoomafwijkingen?

Answer 10

• gunstig: inv(16) t(15;17) en t(8;21)
• standaard:
• ongunstig: monosomie 7

Question 11

Voorbeelden van chromosoomafwijkingen bij leukemie
+ fusie-gen
+ ziekte

Answer 11

• t(8;21) -> AML1-ETO -> AML
• t(15;17) -> PLM-RAR -> AML
• inv16 -> CBP-MYH -> AML
• t(9;22) -> BCR-ABL -> CML