W2 HC.4 DNA schade reparatie en anti-kanker therapie Flashcards
Gevolgen DNA schade?
- tijdelijke celcyclus blokkade
- remming van transcriptie, replicatie en chromosoom segregatie -> leidt tot apoptose en veroudering
- mutaties en chromosoomafwijkingen -> leidt tot kanker en erfelijke ziekten
Wat is BEP (bleomycine, etoposide en cisplatine)?
combinatie van chemotherapie voor teelbalkanker, zorgt voor DNA schade
Hoe werkt etoposide?
-> etoposide remt topoisomerase II, welke normaliter dubbelstrengs DNA kan breken en weer opnieuw verbinden.
-> etoposide zorgt er dus voor dat het opnieuw verbinden van de DNA streng niet meer mogelijk is, waardoor er allemaal gebroken DNA moleculen ontstaan, welke leiden tot chromosomale afwijkingen en daardoor tot celdood.
!!!! Dit is een onderdeel wat in veel chemotherapieen terugkomt.
Op welke 2 manieren focust therapie op maat bij tumoren met BRCA mutatie dragers?
- base excisie reparatie (BER) en enkelstrengsbreuken
- DNA dubbelstrengsbreuken in de context van DNA replicatie
Wat is synthetische letaliteit?
wanneer je schade aanbrengt in DNA en vervolgens 2 reparatie mechanismen hebt en je alleen het reparatiemechanisme stimuleert die reparatie bevordert in de niet-tumorcellen. En op die manier de tumorcellen niet repareert na DNA schade.
Hoe kan je bij BER (base excisie reparatie) de reparatie remmen (met als doel verkeerd geprogrammeerde cellen niet herstellen)?
Normaalgesproken activeert BER het herstellen van enkelstrengs DNA breuken, o.a. met behulp van PARP1. Wanneer je PARP1 dus remt, werkt dat herstel proces niet meer en stopt de reparatie.
Wat is BRCA geassocieerde borstkanker? En welke behandeling kan hierbij helpen?
Erfelijke vorm van borstkanker.
Dragers hebben mutatie in BRCA 1 of BRCA 2 (heterozygoot) hebben een verhoogde kans op borst-, ovarium- en prostaatkanker.
PARP1 remmers kunnen hier van toepassing komen, omdat het het herstelproces in een tumorcel verminderd, waardoor deze dood gaat.
Recent wordt onderzocht of POLQ remmers eventueel een nog beter resultaat kunnen leveren.
Hoe werkt hypertermie als anti-tumor therapie?
Een deel van het lichaam tot ong. 42 graden verhitten kan (ook i.c.m. radiotherapie) een betere tumor controle geven bij patient.
Wat doet RAD51?
Het is belangrijk voor dubbelbreuks DNA strengherstel door homologe recombinatie.
1. RAD51 eiwit moleculen vormen een filament op de enkelstrengs ‘staart’
2. Het RAD51 eiwitfilament bevordert baseparing tussen het gebroken en intacte zusterchromatide
-> Gedrag van RAD51 na het ontstaan van DNA schade wordt beïnvloed door BRCA1 en BRCA2 eiwitten
Wat is de invloed van hyperthermie op RAD51?
Hyperthermie verminderd de ophoping van RAD51 op DNA schade, doordat het waarschijnlijk de homologe recombinatie niet meer goed laat werken.
Bij verhitting van een cel (hyperthermie) wordt BRCA2 afgebroken, welke er normaliter voor zorgt dat RAD51 kan binden op het gebroken dubbelstrengs DNA.
Hierdoor kan je de tumor homoloog recombinatie defiecient maken
Leg mbv PARP1 remmer en BRCA mutatie uit hoe een borst tumorcel (met erfelijke oorzaak = 5-10% van de borsttumoren)
PARP1 zorgt voor reparatie van enkelstrengs DNA schade. Een PARP1 remmer zorgt er dus voor dat er geen herstel plaats kan vinden van het DNA. Wel kan homologe recombinatie deze schade herstellen.
Wanneer het een BRCA mutatie betreft, kan er geen homologe recombinatie optreden, waardoor de cel dus dood gaat.
!!Echter geldt dit voor alleen de erfelijke vorm van de borsttumoren!!
Welke combinatie lijkt te werken voor het remmen van de tumorgroei bij een (niet erfelijke) borsttumor?
PARP remmer + hyperthermie therapie
