W3 HC.5 De circadiane klok en het ontstaan en behandelen van kanker

Question 1

Waar wordt het licht opgevangen in het oog?

Answer 1

In fotoreceptoren in het oog (in dit geval in de subset ganglioncellen) -> mbv melanopsine. Dit is de belangrijkste fotoreceptor voor het resetten van de circadiane klok door licht.

Question 2

Functie kegeltjes en staafjes in oog?

Answer 2

Het zijn fotoreceptoren welke belangrijk zijn voor visuele lichtperceptie -> mbv opsine.

Question 3

Hoe wordt onze interne klok dagelijks gesynchroniseerd?

Answer 3

Door licht

Question 4

Waar zit onze interne klok regulatie?

Answer 4

In de suprachiasmatische nucleus (SCN), gelegen in de hypothalamus.

Question 5

Wat gebeurt er wanneer je de SCN kapot maakt?

Answer 5

ontstaan aritmisch gedrag van het lichaam. Zoals slaapritme en temperatuurregulatie door de dag heen (welke beide normaliter een sterk en vast dagritme hebben).

Question 6

Leuk weetje: de reden waarom sommige mensen ochtend- en sommige mensen avondmensen zijn komt door de circadiane klok.

Question 7

Wat is fotolyase?

Answer 7

kan met behulp van licht UV schade in het DNA repareren.

Question 8

Wat zijn cry1 en cry2?

Answer 8

twee genen die belangrijk zijn voor circadiane klok, zijn homoloog aan fotolyase.

Question 9

• Wat gebeurt er bij aanwezigheid van zowel cry1 en cry2 (wildtype)?
• En alleen cry1 afwezig?
• En alleen cry2 afwezig?
• En afwezigheid van beide?

Answer 9

• cry1 en cry2 aanwezig: circadiaan ritme elke dag hetzelfde
• cry1 alleen afwezig: elke dag eerder slapen, omlooptijd is dus korter.
• cry2 alleen afwezig: elke dag later slapen, omlooptijd is dus langer.
• cry1 en cry2 afwezig: geen ritme.

Question 10

Hoe werkt het moleculair mechanisme van de circadiane klok?

Answer 10

1. de belangrijke klok eiwitten ‘Clock’ (C) en ‘Bmal1’ (B) binden aan de EBOX (element voor binding van transcriptiefactoren)
2. de EBOX activeert transcriptie van de cry1-2 en per1-2 genen, waarna de eiwitten richting het cytoplasma gaan.
3. ‘CRY’ en ‘PER’ eiwitten gaan daarna ook weer terug de kern in en binden opnieuw aan de EBOX en kunnen op die manier hun eigen transcriptie remmen (negatieve feedback)
4. tegelijkertijd is er nog een andere belangrijke klokeiwit, REV-ERBalfa, welke de afgifte van CLOCK en BMAL1 kan stimuleren, waarna deze binden aan de EBOX en nog meer aanmaak van REV-ERBalfa eiwitten stimuleren.

Question 11

Waar bestaat de negatieve loop, ook wel de core loop, in het moleculair mechanisme van de circadiane klok?

Answer 11

cyclische remming van CLOCK/BMAL1 door CRY/PER

Question 12

Waar bestaat de positieve loop, ook wel de stabiliserende loop, in het moleculair mechanisme van de circadiane klok?

Answer 12

cyclische stimulatie van CLOCK/BMAL1 door REV-ERBalfa

Question 13

Wat is posttranslationele modificatie en waar is het belangrijk voor?

Answer 13

Posttranslationele modificatie (fosforylering, ubiquilering en acetylering) bepalen de stabiliteit van CRY en PER.
Het is belangrijk omdat het de kloksnelheid bepaalt (en dus of je een ochtend of avondmens bent).

Question 14

Wat zijn CCG’s?

Answer 14

Klok gestuurde ‘output’ genen, welke zorgen dat ook gedrag, fysiologie en metabolisme een 24 uurs cyclus volgen.
Deze genen zijn ook vanuit EBOX aan te sturen tot transcriptie en translatie tot eiwitten, net zoals CRY, PER en REV-ERBalfa.

Question 15

Wat verstaan we onder de centrale klok?

Answer 15

Deze bevindt zich in de neuronen van SCN.
Wordt iedere dag gelijk gezet met licht-donker cyclus door licht.

-> licht komt binnen door de retina en gaat via de retinal-hypothalamic tract naar de neuronen in de SCN om deze te synchroniseren.

Question 16

Wat verstaan we onder de perifere klok?

Answer 16

Zit in alle andere weefsel en cellen.
Zijn ongevoelig voor licht, worden gesynchroniseerd door (hormonale of neurale) signalen die van de SCN afkomen.
- serum, peptide hormonen, steroiden, glucocorticoiden

Question 17

Nut circadiane klok?

Answer 17

bereid ons lichaam voor op alles wat daarna gaat komen.
- stelt onze lichaamsfuncties in staat om te anticiperen op fysieke behoeften op bepaalde momenten van de dag.
- geeft een tijdstructuur aan onze cellen en organen

Question 18

wat is circadiane desynchronie? En acute (tijdelijke) klachten hiervan?

Answer 18

het verschil in lichaamstijd en geografische tijd, door bijv. jet lag of ploegendienst
Klachten:
- slaaptekort
- vermoeidheid
- verminderde alertheid
- verminderde reactievermogen
-> dit kan leiden tot lange termijn effecten

Question 19

Waar kan circadiane desynchronie op lange termijn een verhoogde kans op geven?

Answer 19

borstkanker

Question 20

Waar kan een chronische jet lag toe leiden? En chronische ploegendienstarbeid?

Answer 20

chronische jet lag: versnelde tumorinductie
chronische ploegendienstarbeid: niet zo zeer versnelde tumorinductie, maar meer verandering in het tumorspectrum (dus sarcoom, carcinosarcoom, carcinoom) en meer kans op sarcoom.

Question 21

Wat is chronofarmacokinetiek?

Answer 21

hoe gedragen medicijnen zich in het lichaam van de mens bij toediening op verschillende tijdstippen op de dag?
A -> absorptie
D -> distributie
M -> metabolisme
E -> eliminatie

-> bij bepaalde medicatie en bepaalde chemo’s blijkt dat wanneer je het in de ochtend neemt, dat er een veel hogere effectieve dosis in het lichaam aanwezig is dan in de avond (wow!!!)

Question 22

Wat is chronotoxiciteit?

Answer 22

Toxische effect is afhankelijk van het tijdstip van blootstelling.

Question 23

Wat is het verband tussen celcyclus en circadiane klok?

Answer 23

cellen vermenigvuldigen DNA en delen op vaste momenten van de dag.
-> dan kan je gebruik van maken, omdat de meeste chemotherapeutische agents cellen in bepaalde fase van de celcyclus worden gebruikt, bij chemo vaak in de S fase.
-> dus de circadiane klok reguleert de celcyclus en de celcyclus reguleert de circadiane klok.

Question 24

Wat zie je bij de omlooptijd van de klok en de celcyclus bij een borstkanker cel?

Answer 24

die lopen niet gelijk aan elkaar, in tegenstelling tot normale cellen waarbij deze 2 wel altijd gelijk aan elkaar lopen.

Question 25

checklist voor chronotherapeutische geneesmiddelen?

Answer 25

1. vertonen de symptomen van een ziekte significante circadiane variatie?
2. is de farmacokinetiek van het geneesmiddel afhankelijk van het moment van toedienen?
3. vertoont het target orgaan circadiane variatie in de gevoeligheid van het geneesmiddel?

Question 26

voor en nadeel circadiane klok?

Answer 26

voordeel: kan gebruikt worden om een betere behandeling te realiseren

nadeel: kan een ziekte negatief beïnvloeden of initiëren

Question 27

Wat is chronofitness?

Answer 27

De robuustheid van de circadiane ritmiek
-> geassocieerd met een hogere overlevingskans