W4 HC.3 Wnt/beta-catenine signaling en darmkanker

Question 1

Functie panetcellen?

Answer 1

• Secreteren een belangrijk molecuul die een stamcel kun karakteristieken laat behouden (WNT) + Proliferatie
• Secreteren van antibacteriële stoffen

Question 2

Wat is de niche?

Answer 2

De onderzijde van een crypte waar stam- en panetcellen liggen

Question 3

Wat is de WNT pathway en hoe werkt het?

Answer 3

• WNT reguleert de differentiatie waarbij een stamcel een stamcel blijft, of volrijpt. WNT signalering is dus actief onderin de niche en bovenin inactief.
• Deling van stamcellen gebeurt onder invloed van binding met WNT.
• Concentratie WNT zorgt voor asymmetrische deling van de stamcel.

Question 4

Wat is destructiecomplex?

Answer 4

Bestaat uit beta-catenine, APC, axine en GSK. Dit complex breekt beta-catenine af.
-> Wanneer WNT niet aan de receptor bindt, bindt beta-catenine aan het cytoplasmatische deel van E-cadherine en zorgt het zo voor stabiliteit.
-> Overige beta-catenine wordt afgebroken

Question 5

functies beta-catenine?

Answer 5

• WNT pathway transcriptie regulatie (cytoplasma, kern)
• Cel-cel adhesie (membraan met E-cadherine)

-> Is een pro-oncogen

Question 6

TcF?

Answer 6

Heeft een partner nodig om bijv. proliferatie aan te zetten (beta-catenine bijv.)

Question 7

wat doet E-cadherine?

Answer 7

Betrokken bij epitheliale cel-celadhesie

Question 8

Wat is APC?

Answer 8

Behoort tot het destructie complex
-> !!Belangrijkste gen voor veroorzaken beginstadium DARMKANKER
-> door inactivering van APC, kan ongeremde proliferatie plaatsvinden!!

Question 9

Hoe werkt WNT in de stamcel?

Answer 9

Faciliteren van asymmetrische deling van de stamcel als dat nodig is.
- Wanneer er geen WNT signaal is, breekt het destructiecomplex beta-catenine af
- Wanneer er wel een WNT signaal is, breekt het destructiecomplex beta-catenine niet af en kan het binden aan transcriptiefactor TcF.
-> Zonder WNT is er geen transcriptie en dus geen proliferatie van een cel

Question 10

Hoeveel % van darmkanker is genetisch en hoeveel sporadisch?

Answer 10

85% sporadisch en 15% genetisch (mutatie in APC gen)

Question 11

Wat is FAP?

Answer 11

• Familiaire andenomateuze polyposis
• Hier zijn er mutaties in het APC gen
• Zorgt voor multipele adenomateuze poliepen in colon en rectum
• Ontstaat relatief vroeg (20-30)

Question 12

Wat is Lynch syndroom?

Answer 12

• Hier ontstaan mutaties in ‘mismatch repair’, waardoor er mutaties in heel veel genen ontstaan.
• Dit resulteert in veel poliepen door heel de colon

Question 13

Wat gebeurt er wanneer APC niet meer actief is?

Answer 13

Beta-catenine wordt niet afgebroken, gaat naar de kern en kan binden met TcF zodat transcriptie plaats kan vinden. Zorgt voor ongeremde proliferatie van de cel.

Question 14

Dus:
- APC is een tumorsupressorgen en een mutatie hierin is verantwoordelijk voor 85% van de darmtumoren
- beta-catenine is een pro-oncogen en een mutatie hierin is verantwoordelijk voor 5% van de darmtumoren

Question 15

WNT target genen?

Answer 15

• Cycline D/CDK4: activering celcyclus -> dit gen wordt afgeschreven door TcF, wanneer beta-catenine er aan gebonden is.
• C-MYC: WNT activatie laat dit stijgen -> een hoge expressie hiervan leidt tot korte duur G0-fase celcyclus. C-MYC activeert de expressie van CDK’s en inactiveert CDKI’s.
• LGR5 stamcelmarker: WNT activatie induceert dit.

Question 16

Wat is de functie van COX2?

Answer 16

• Productie door tumorcellen en inflammatie
• Induceert PGE2 productie
• PGE2 concentratie activeert de WNT pathway
• Dus: COX2 stimuleert celproliferatie

tumor/inflammatie -> COX2 -> PGE2 -> WNT-pathway (TcF) -> proliferatie

Question 17

Hoe in te grijpen via COX2?

Answer 17

COX2 remmers gebruiken om zo WNT pathway te remmen, bijv. NSAIDs (aspirine) -> dit kan incidentie darmkanker verlagen en mortaliteit verlagen.