Van labonderzoek naar medicijn - evidence based medicine Flashcards
Voorwaarden ontwikkeling geneesmiddelen
farmacologische eigenschappen en organisatorisch deel
Farmacologische voorwarden
werking vs bijwerking en toediening vs dosering.
farmacodynamiek
het gaat het erom of er een stof ontwikkeld wordt die genoeg specificiteit heeft. Een stof met een hoge specificiteit is zeldzaam.
therapeutische bandbreedte
werking moet eerder optreden dan de bijwerking en daar moet genoeg ruimte voor zijn.
klassieke bindingsplaatsen
Receptoren
Enzymen
Ionkanalen (K, Ca, Na, Cl)
Transporter eiwitten
ongewone bindingsplaatsen
Cytoskelet
DNA/RNA
voorbeelden
- Receptoren:
o Hormonen: medroxyprogesteron
o Tyrosinekinase receptorantagonisten: sunitinib - Enzymen: topoisomerase remmers (Topotecan), BCR-ABL kinase inhibitor (Imatinib = Gleevec) small molecule drugs: lange halfwaardetijd en worden goed in lichaam opgenomen
- Cytoskelet: paclitaxel (Taxol)
- DNA: cisplatine
farmacokinetiek
Opname, biologische beschikbaarheid, lengte halfwaardetijd etc. moet voldoende zijn. Dit kun je alleen in proefdieren testen, niet in een reageerbuis.
organisatorisch
Er moet een goede samenwerking zijn tussen kliniek en industrie, de motieven zijn wel verschillend. Voor de kliniek staat de patiënt centraal, voor industrie gaat het om winst. De industrie heeft biochemische expertise en richt zich op financiën en de markt (patent, opbrengt, marktpositie). De kliniek focust zich op de volksgezondheid en heeft klinische expertise.
therapeutic concept
op wat voor ziekte gaan we ons richten
target selection
wat zijn de ziekteveroorzakers? Identificatie van de bindingsplaats. Dit wordt gedaan door proeven met celkweken of tumorcelisolatie. Genen en eiwitten in kankercellen worden geanalyseerd met genomics en proteomics. Dit gebeurt met chips (bioinfirmatie). Er wordt een computer analyse gedaan die belangrijke producten identificeert.
target validation
veroorzaakt het gen de verwachte ziekte/verandering.
- Validatie: moduleer gen in cel of dier, met transgene of knockout cellen en dieren.
lead finding
Als target is gevalideerd , kan begonnen worden met small molecules uit de library. Deze kunnen getest worden op het genproduct. Optimalisatie wordt gedaan middels chemische modificatie. Daarna moet het getest worden met HTS.
doel lead finding
- Doel: lead compound zoeken. Deze moet goede farmacologische eigenschappen hebben. dit wordt onderzocht met in vitro bindingsstudies met enzymactiviteit assays. Ook is er een celkweek die celfunctie/fenotype meet. Er wordt ook naar andere kinases gekeken.
uitzonderingen op werken met small molecules
antibodies/siRNA
