T-lymfocyten voor antigeenherkenning Flashcards
Welke typen diversiteit heeft een TCR?
Combinatie en junctional
Welke 2 markers definiëren thymusstadia?
CD4 en CD8
Hoe weten thymocyten waar ze naar toe moeten?
Er is migratie onder invloed van chemokinen. De stamcellen komen uit beenmerg via de bloedstroom de thymus binnen op het grensvlak. Door chemokines weten de stamcellen waar ze naar toe moeten. CCR7 is de chemokinereceptor, hierdoor worden ze herkend.
Wat zijn onderliggende processen tijdens voorloper T-cel differentiatie
- Maturatie
- Proliferatie
- Celdood (apoptose): voor cellen die geen goede receptor hebben
Wat is positieve selectie van T-cel receptoren?
In de cortex door corticale thymusepitheelcellen wordt positieve selectie gedaan, dit is de eerste. Dit is selectie op TCR met een goede affiniteit voor lichaamseigen HLA. Er is apoptose als er geen interactie is tussen HLA en TCR. Er is wel een window voor intermediare bindingssterkte (moet niet te zwak en niet te sterk zijn).
Wat is negatieve selectie van T-cel receptoren?
Selectie tegen TCR met te hoge affiniteit voor lichaamseigen peptiden in HLA apoptose.
- Medulla, mTECs, DCs
Negatieve selectie zorgt voor tolerantie voor lichaamseigen peptiden. AIRE (auto-immune regulator enzyme) zorgt voor het aanbieden van weefselspecifieke antigenen bij de negatieve selectie. Als het niet goed werkt, kunnen intolerante cellen in de circulatie komen kan zich uiten in auto-immuun polyglandulair syndroom (APOCED). Er ontstaan dan auto-immuunreacties tegen veel verschillende klieren en organen.
Wat zijn perifere tolerantiemechanismen/
o Anergie: T-lymfocyten reageren niet meer op prikkels
o De activiteit van T-lymfocyten kan worden geremd door regulatoire T-lymfocyten en tolerogene dendritische cellen
Fases in immuunrespons
Naieve cellen –> bij herkenning binden en expanderen, differentieren dan ook –> eliminatie –> cellen in apoptose, maar er blijft geheugen achter
Naieve cel is veranderd in een geheugencel of een effectorcel die snel kan reageren bij nieuw Ag contact
Meerdere signalen van CD4+
Dit gebeurt via CD28 molecuul dat aan CD80 of CD86 op de apc bindt. Er is ook co-inhibitie. Receptoren op de CD4 die een remmende werking hebben zijn PD (nivolumab) en CTLA-4 (ipilimumab). Antistoffen tegen PD1 en CTLA-4 zijn immuuntherapie die bij kanker worden gebruikt.
Welke types CD4+ zijn er?
Er zijn 4 subsets van CD4+ te onderscheiden Th1, 2, 17 en Treg. Tot welke het differentieert hangt af van cytokinemilieu en signaalpaden die daardoor ingesteld worden.
- Th2: meer ondersteunend voor humorale afweer
- Th1 en Th17: regelen ook humorale afweer, maar vooral cellulaire immuniteit
gamma-delta T-lymfocyten
Herkenning van antigeen zonder klassiek MHC. Heeft een snelle effetor respons. Zit tussen innate en adaptief in.
- Vdelta2+ cellen (vnl. in bloed): herkenning van fosfo-antigenen van micro-organismen of dode cellen
o Productie van inflammatoire cytokinen
- Vdelta1+ cellen (vnl. in weefsels): herkenning van stress-geïnduceerde MHC achtige moleculen
Wat zijn cytokinen?
kleine oplosbare eiwitten en zijn te verdelen in groeifactoren, chemokines en overige cytokines. Ze spelen een rol in de innate afweer geinduceerd en in de adaptieve afweer, ze hebben een rol in de ontsteking, effectors en resolutiefases bij innate en adaptief in de ontsteking, activatie lymfocyten, proliferatie en resolutie.
Belangrijkste dingen cytokinen
- Zijn kleine, oplosbare eiwitten
- Zijn te verdeling in groeifactoren, chemokines en overige cytokines
- Zijn te verdelen in evolutionair en vaak functioneel verwante families
- Functioneren lokaal
- Zijn pleiotroop en redunant
- Functioneren in een netwerk, waarbij ze elkaars activiteit synerginetisch of additief kunnen versterken of juist inhiberen
- Hebben effecten die sterk procesfase en concentratie afhankelijk zijn
- Worden geproduceerd door – en hebben effecten op verschillende celtypen van alle weefsels
- Worden vaak verdeeld in pro- en inflammatoir: een belangrijk houvast MAAR ook een simplificatie
Soorten cytokines
- Groeifactoren: cytokine dat de proliferatie en maturatie van cellen stimuleert (bijv. GM-CSF/CSF2, EPO)
- Chemokine: cytokine met chemotactische werking op cellen (Bijv. CCL2/MCP-1, CXCL12/SDF1)
- Overige cytokines: cytokines met andere functionele effecten zoals activering of remming (IL-1, IFN-gamma, TGF-beta)
pleiotroop
één cytokine beïnvloedt meerdere celtypen en heeft uiteenlopende effecten
redundant
verschillende cytokines hebben overlappende functies (bijv IL1 en IL6 en TNF-alfa)
3 typen effecten van cytokines
- Paracrien: een cel maakt de cytokines en die hebben dan effect op cellen in de buurt
- Autocrien: cytokine wordt door die cel gemaakt en heeft direct effect op zichzelf
- Endocrien: cytokines gaan via bloedbaan en hebben dan effect op andere weefsels
o Cytokinen zijn geen hormonen, het verschil is dat hormonen door specifieke organen worden gemaakt en cytokinen worden door veel verschillende soorten celtypen worden gemaakt.
additie
factoren werken samen om een effect te verdubbelen, het effect wordt bij elkaar opgetelds
synergie
het effect van factoren samen is groter dan de effecten van de losse factoren bij elkaar opgeteld
inhibitie
effect dat factoren samen geven is een fractie van het effect dat de factoren afzonderlijk geven
Wat is het TNF - IL1 - IL6 netwerk?
IL1 en TNF alfa versterken elkaars expressie en stimuleren elkaar en stimuleren de productie van IL6.
- IL1 en TNF alfa werken synergetisch
Wat zijn lokale effecten die cytokinen kunnen uitoefenen?
Lokale effecten die cytokinen uitoefenen zijn bijv endotheelactivatie bi de vaatwand en activeren leukocyten en lymfocyten.
Wat zijn systemische effecten die cytokinen kunnen uitoefenen?
koorts, lever > acute fase respons, beenmerg Er kunnen ook pathologische effecten optreden bij een te hoge concentratie (afname HMV, insuline resistentie).
cytokine storm
aanmaak van cytokines is zo sterk dat er een positieve feedbackloop komt celdood zorgt voor nieuwe golf cytokines en gaat zo maar door.
kinetiek cytokine productie
Effecten ontstaan niet allemaal op hetzelfde moment. Ze worden op verschillende momenten na elkaar afgegeven.
Soorten productiemechanismen cytokinen
- Aanwezig op membraan in de circulatie door enzym-activatie
o TNF op macrofagen - Aanwezig in vesikels in circulatie door degranulatie
o IL-4 in eo’s, MIF in PMN - Aanwezig in cytosol als pro-cytokine activatie door inflammasoom
o IL1beta in macrofagen - De novo transcriptie en translatie na cel activatie
o IL-2 in T-cellen
Waartoe wordt IL6 gerekend?
pro-inflammatoire cytokines
Waar hangen de precieze effecten van af van cytokines?
de concentratie en timing
pro-inflammatoire effecten IFN gamma
- toename in MHC expressie, antigeen presentatie
- ontwikkeling van Th1 effector cellen
- macrofaag activatie, toeneme microbiological (?) activiteit
anti-inflammatoire effecten IFN gamma
- remmen T cel proliferatie en toename apoptose door NO inductie
- remmen van neutrofiel specifieke chemokines en mobilisatie van neutrofielen
- stimulatie Treg cel functie
- remmen Th17 productie
Wat is type 1 IFN
Type 1 IFN is essentieel bij virusinfectie.
- Cellen zijn moeilijker te infecteren: zijn bestand er tegen
- Stimuleert NK cellen om geactiveerd te raken
Veel type cellen kunnen type 1 IFN maken, maar plasmacytoïde DC kan het vooral (zit in lymfeklieren maar ook in veel weefsels).
Wat is cytokine crosstalk?
Cytokines worden geproduceerd door macrofagen en kunnen NK cellen activeren wat zorgt voor activatie en proliferatie van deze cellen. Door de activatie van de NK cel wordt er ook weer IFN gamma gemaakt wat de
Indeling van chemokines op:
- Structuur: cysteines met zwavelbruggen
- Functioneel: homeostatisch of inflammatoir
C-chemokinen: één zwavelbrug tussen 2 cysteine
CC chemokines: twee zwavelbruggen tussen cysteine
CXC chemokinen: twee zwavelbruggen met nog een aminozuur tussen cysteine
CX3C: twee zwavelbruggen met 3 aminozuren tussen de cysteine
Receptoren voor cytokines
- Vaak homo- of heterodimeren: interleukines en interferonen
- Soms ook trimeren: TNF R familie
- Gezamenlijke gamma keten gedeeld door receptoren interleukine familie
o Mutatie: X-linked immunodeficientie
Wat doet JAK STAT (cytokine receptor signalering)
Dimerisatie speelt een belangrijke rol met de kinases, in dit geval de JAK die voor fosforylering zorgt. De STAT eiwitten binden eraan en vormen een adaptormolecuul. Dit zorgt voor dimerisatie STAT die als transcriptiefactor naar de kern gaan en zorgen voor transcriptie.
Wat zijn klinische consequenties?
Genen geassocieerd met T-cel gedreven auto-immuunziekten
- Psoriasis: huid
- Crohn: darm
- Reumatoïde artritis
- Multiple sclerose
Non-HLA auto-immuungenen: m.n. cytokines, -R en -signalering
Overlap en verschillen voor weefsel specifieke ziekte
