T-lymfocyten voor antigeenherkenning

Question 1

Welke typen diversiteit heeft een TCR?

Answer 1

Combinatie en junctional

Question 2

Welke 2 markers definiëren thymusstadia?

Answer 2

CD4 en CD8

Question 3

Hoe weten thymocyten waar ze naar toe moeten?

Answer 3

Er is migratie onder invloed van chemokinen. De stamcellen komen uit beenmerg via de bloedstroom de thymus binnen op het grensvlak. Door chemokines weten de stamcellen waar ze naar toe moeten. CCR7 is de chemokinereceptor, hierdoor worden ze herkend.

Question 4

Wat zijn onderliggende processen tijdens voorloper T-cel differentiatie

Answer 4

• Maturatie
• Proliferatie
• Celdood (apoptose): voor cellen die geen goede receptor hebben

Question 5

Wat is positieve selectie van T-cel receptoren?

Answer 5

In de cortex door corticale thymusepitheelcellen wordt positieve selectie gedaan, dit is de eerste. Dit is selectie op TCR met een goede affiniteit voor lichaamseigen HLA. Er is apoptose als er geen interactie is tussen HLA en TCR. Er is wel een window voor intermediare bindingssterkte (moet niet te zwak en niet te sterk zijn).

Question 6

Wat is negatieve selectie van T-cel receptoren?

Answer 6

Selectie tegen TCR met te hoge affiniteit voor lichaamseigen peptiden in HLA  apoptose.
- Medulla, mTECs, DCs
Negatieve selectie zorgt voor tolerantie voor lichaamseigen peptiden. AIRE (auto-immune regulator enzyme) zorgt voor het aanbieden van weefselspecifieke antigenen bij de negatieve selectie. Als het niet goed werkt, kunnen intolerante cellen in de circulatie komen  kan zich uiten in auto-immuun polyglandulair syndroom (APOCED). Er ontstaan dan auto-immuunreacties tegen veel verschillende klieren en organen.

Question 7

Wat zijn perifere tolerantiemechanismen/

Answer 7

o Anergie: T-lymfocyten reageren niet meer op prikkels
o De activiteit van T-lymfocyten kan worden geremd door regulatoire T-lymfocyten en tolerogene dendritische cellen

Question 8

Fases in immuunrespons

Answer 8

Naieve cellen –> bij herkenning binden en expanderen, differentieren dan ook –> eliminatie –> cellen in apoptose, maar er blijft geheugen achter

Naieve cel is veranderd in een geheugencel of een effectorcel die snel kan reageren bij nieuw Ag contact

Question 9

Meerdere signalen van CD4+

Answer 9

Dit gebeurt via CD28 molecuul dat aan CD80 of CD86 op de apc bindt. Er is ook co-inhibitie. Receptoren op de CD4 die een remmende werking hebben zijn PD (nivolumab) en CTLA-4 (ipilimumab). Antistoffen tegen PD1 en CTLA-4 zijn immuuntherapie die bij kanker worden gebruikt.

Question 10

Welke types CD4+ zijn er?

Answer 10

Er zijn 4 subsets van CD4+ te onderscheiden Th1, 2, 17 en Treg. Tot welke het differentieert hangt af van cytokinemilieu en signaalpaden die daardoor ingesteld worden.
- Th2: meer ondersteunend voor humorale afweer
- Th1 en Th17: regelen ook humorale afweer, maar vooral cellulaire immuniteit

Question 11

gamma-delta T-lymfocyten

Answer 11

Herkenning van antigeen zonder klassiek MHC. Heeft een snelle effetor respons. Zit tussen innate en adaptief in.
- Vdelta2+ cellen (vnl. in bloed): herkenning van fosfo-antigenen van micro-organismen of dode cellen
o Productie van inflammatoire cytokinen
- Vdelta1+ cellen (vnl. in weefsels): herkenning van stress-geïnduceerde MHC achtige moleculen

Question 12

Wat zijn cytokinen?

Answer 12

kleine oplosbare eiwitten en zijn te verdelen in groeifactoren, chemokines en overige cytokines. Ze spelen een rol in de innate afweer geinduceerd en in de adaptieve afweer, ze hebben een rol in de ontsteking, effectors en resolutiefases bij innate en adaptief in de ontsteking, activatie lymfocyten, proliferatie en resolutie.

Question 13

Belangrijkste dingen cytokinen

Answer 13

• Zijn kleine, oplosbare eiwitten
• Zijn te verdeling in groeifactoren, chemokines en overige cytokines
• Zijn te verdelen in evolutionair en vaak functioneel verwante families
• Functioneren lokaal
• Zijn pleiotroop en redunant
• Functioneren in een netwerk, waarbij ze elkaars activiteit synerginetisch of additief kunnen versterken of juist inhiberen
• Hebben effecten die sterk procesfase en concentratie afhankelijk zijn
• Worden geproduceerd door – en hebben effecten op verschillende celtypen van alle weefsels
• Worden vaak verdeeld in pro- en inflammatoir: een belangrijk houvast MAAR ook een simplificatie

Question 14

Soorten cytokines

Answer 14

• Groeifactoren: cytokine dat de proliferatie en maturatie van cellen stimuleert (bijv. GM-CSF/CSF2, EPO)
• Chemokine: cytokine met chemotactische werking op cellen (Bijv. CCL2/MCP-1, CXCL12/SDF1)
• Overige cytokines: cytokines met andere functionele effecten zoals activering of remming (IL-1, IFN-gamma, TGF-beta)

Question 15

pleiotroop

Answer 15

één cytokine beïnvloedt meerdere celtypen en heeft uiteenlopende effecten

Question 16

redundant

Answer 16

verschillende cytokines hebben overlappende functies (bijv IL1 en IL6 en TNF-alfa)

Question 17

3 typen effecten van cytokines

Answer 17

• Paracrien: een cel maakt de cytokines en die hebben dan effect op cellen in de buurt
• Autocrien: cytokine wordt door die cel gemaakt en heeft direct effect op zichzelf
• Endocrien: cytokines gaan via bloedbaan en hebben dan effect op andere weefsels
  o Cytokinen zijn geen hormonen, het verschil is dat hormonen door specifieke organen worden gemaakt en cytokinen worden door veel verschillende soorten celtypen worden gemaakt.

Question 18

additie

Answer 18

factoren werken samen om een effect te verdubbelen, het effect wordt bij elkaar opgetelds

Question 19

synergie

Answer 19

het effect van factoren samen is groter dan de effecten van de losse factoren bij elkaar opgeteld

Question 20

inhibitie

Answer 20

effect dat factoren samen geven is een fractie van het effect dat de factoren afzonderlijk geven

Question 21

Wat is het TNF - IL1 - IL6 netwerk?

Answer 21

IL1 en TNF alfa versterken elkaars expressie en stimuleren elkaar en stimuleren de productie van IL6.
- IL1 en TNF alfa werken synergetisch

Question 22

Wat zijn lokale effecten die cytokinen kunnen uitoefenen?

Answer 22

Lokale effecten die cytokinen uitoefenen zijn bijv endotheelactivatie bi de vaatwand en activeren leukocyten en lymfocyten.

Question 23

Wat zijn systemische effecten die cytokinen kunnen uitoefenen?

Answer 23

koorts, lever > acute fase respons, beenmerg Er kunnen ook pathologische effecten optreden bij een te hoge concentratie (afname HMV, insuline resistentie).

Question 24

cytokine storm

Answer 24

aanmaak van cytokines is zo sterk dat er een positieve feedbackloop komt  celdood zorgt voor nieuwe golf cytokines en gaat zo maar door.

Question 25

kinetiek cytokine productie

Answer 25

Effecten ontstaan niet allemaal op hetzelfde moment. Ze worden op verschillende momenten na elkaar afgegeven.

Question 26

Soorten productiemechanismen cytokinen

Answer 26

• Aanwezig op membraan  in de circulatie door enzym-activatie
  o TNF op macrofagen
• Aanwezig in vesikels  in circulatie door degranulatie
  o IL-4 in eo’s, MIF in PMN
• Aanwezig in cytosol als pro-cytokine  activatie door inflammasoom
  o IL1beta in macrofagen
• De novo transcriptie en translatie na cel activatie
  o IL-2 in T-cellen

Question 27

Waartoe wordt IL6 gerekend?

Answer 27

pro-inflammatoire cytokines

Question 28

Waar hangen de precieze effecten van af van cytokines?

Answer 28

de concentratie en timing

Question 29

pro-inflammatoire effecten IFN gamma

Answer 29

• toename in MHC expressie, antigeen presentatie
• ontwikkeling van Th1 effector cellen
• macrofaag activatie, toeneme microbiological (?) activiteit

Question 30

anti-inflammatoire effecten IFN gamma

Answer 30

• remmen T cel proliferatie en toename apoptose door NO inductie
• remmen van neutrofiel specifieke chemokines en mobilisatie van neutrofielen
• stimulatie Treg cel functie
• remmen Th17 productie

Question 31

Wat is type 1 IFN

Answer 31

Type 1 IFN is essentieel bij virusinfectie.
- Cellen zijn moeilijker te infecteren: zijn bestand er tegen
- Stimuleert NK cellen om geactiveerd te raken
Veel type cellen kunnen type 1 IFN maken, maar plasmacytoïde DC kan het vooral (zit in lymfeklieren maar ook in veel weefsels).

Question 32

Wat is cytokine crosstalk?

Answer 32

Cytokines worden geproduceerd door macrofagen en kunnen NK cellen activeren wat zorgt voor activatie en proliferatie van deze cellen. Door de activatie van de NK cel wordt er ook weer IFN gamma gemaakt wat de

Question 33

Indeling van chemokines op:

Answer 33

• Structuur: cysteines met zwavelbruggen
• Functioneel: homeostatisch of inflammatoir

C-chemokinen: één zwavelbrug tussen 2 cysteine
CC chemokines: twee zwavelbruggen tussen cysteine
CXC chemokinen: twee zwavelbruggen met nog een aminozuur tussen cysteine
CX3C: twee zwavelbruggen met 3 aminozuren tussen de cysteine

Question 34

Receptoren voor cytokines

Answer 34

• Vaak homo- of heterodimeren: interleukines en interferonen
• Soms ook trimeren: TNF R familie
• Gezamenlijke gamma keten gedeeld door receptoren interleukine familie
  o Mutatie: X-linked immunodeficientie

Question 35

Wat doet JAK STAT (cytokine receptor signalering)

Answer 35

Dimerisatie speelt een belangrijke rol met de kinases, in dit geval de JAK die voor fosforylering zorgt. De STAT eiwitten binden eraan en vormen een adaptormolecuul. Dit zorgt voor dimerisatie STAT die als transcriptiefactor naar de kern gaan en zorgen voor transcriptie.

Question 36

Wat zijn klinische consequenties?

Answer 36

Genen geassocieerd met T-cel gedreven auto-immuunziekten
- Psoriasis: huid
- Crohn: darm
- Reumatoïde artritis
- Multiple sclerose
Non-HLA auto-immuungenen: m.n. cytokines, -R en -signalering
Overlap en verschillen voor weefsel specifieke ziekte