Métabolisme cholestérol et lipoprotéines Flashcards
1
Q
Quelles sont les 2 sources de lipides?
A
- Apports nutritionnels
- 80-100 g / jours
- Triglycérides (90%)
- Phospholipides
- Cholestérols
- Phytostérols
- Sphingolipides
- Vitamines…
- Biosnthèse. Tous les lipides sauf
- Vitamines liposolubles (A E et K), Vit D (hormone)
- Acides gras essentiels (omégas 3 et 6).
2
Q
Comment sont digérés les lipides?
A
- Hydrolyse des esters
- Lipides simples englobés dans des micelles
- Passent dans le sang et les lipides sont captés par le foie.
3
Q
Ou se situent les lipides les plus polaires dans les lipoprotéines?
A
- A l’extérieur des sphères
- Phospholipides / cholestérollibre
4
Q
Quelles sont les molécules les plus hydrophobes dans les lipoprotéines? ou se situent elles?
A
- Cholestérol estérifié
- Triglycérides
5
Q
Quelles sont les LP privilégiées pour le transport du cholestérol?
A
- LDL
6
Q
Quelles sont les caractéristiques de l’apo A-I?
A
- Seule dosée par des méthodes immunologiques
- environ 1,2 g /L dans le plasma
- Masse = 28 kDa
- Localisée :
- HDL +++
- chylomicrons -
7
Q
Quelles sont les deux Apo. les + abondantes? ou les trouve t on?
A
- A-I :
- 28 kDA
- 1200 mg/L
- HDL (+++), chylo)
- B-100
- 560 kDA
- 900 mg/L
- LDL, VLDL
8
Q
Quelles sont les deux lipoprotéines non mesurée dans le plasma?
A
- Apo-II : 400mg /L
- Apo-IV: 160 mg /
- Localisation
- HDL
- Chylo
9
Q
Quelle lipoprotéine endogène retruove t on dans les LDL et VLDL et chylos?
A
- LDL, VLDL:
- Apo B-100
- Chyloms:
- Apo B-48
- Même structure, codée par le même gène
- Mais sans le domaine de fixation aux LDL pour B-48
10
Q
Quels sont les rôles d’Apo C-I?
A
- Activateur de la lacitine cholestérol acétyl-transférase
- Estérification du cholestérol
11
Q
Quand sont effectués les dosages de cholestérol et de triglycérides? Pourquoi?
A
- Après un jeun de 12h
- elimine la présence des chylomicrons
12
Q
Quel est le rôle d’apo C-II
A
Activateur de lipoprotéine-lipase
13
Q
Quel est le rôle d’apo C-III?
A
- Inhibiteur de la lipoprotéine-lipase
14
Q
Quels sont les différentes isoformes d’apo E? quels sont leurs spécificités?
A
- E-II ;
- Etat sauvage
- affinité ++
- E-III
- E-IV
- Affinité – au récepteur LDL
- Fréquence + importante avec l’âge
15
Q
De quoi est composée la lipoprotéine (a)?
A
- Ressemble à une LDL
- Apo B-100
- Riche en cholestérol
- Apo (a)
- Taille variable (/ motif Kringel
- Isoforme + grand = concentration + faible
- Propriétés
- Athérogènes
- Thrombogène
- Pas dosée (déremboursée)
16
Q
Quel est le rôle de la LPL?
A
- Hydrolyse des esters de glycérol et d’acides gras
- Pref pour les AG des carbones 1 et 3 des triglycérides> 2-Monoglycérides
17
Q
Ou est synthétisée la LPL?
A
- Parenchyme des cellules des tissus:
- Muscles
- Coeur
- tissu adipeux
- Macrophages
18
Q
Quel est le substrat de la LPL?
A
Triglycérides dans les chylomicrons et les VLDL
Piège au niveau des capillaires
19
Q
Quels sont les éléments de régulation de la LPL?
A
- Activation
- par l’apo C-II
- activité physique
- PPAR- alpha au niveau du foie et du muscle
- Inhibée par *
- l’apoC-III
- Role de l’insuline
- Activtion / adipocytes
- Inhibition au niveau du muscle
20
Q
Qu’est ce la la LCAT?
A
- Lecithin Cholestérol Acyl Transferase
- Phosphatidylcholine = Lecithin
- Hydrolysée / carbone 2 du glycérol -> acide gras
- Estérifié sur la fonction alcool du cholestérol
- Hydrolysée / carbone 2 du glycérol -> acide gras
- Synthèse par le foie
- Localisation plasmatique
- Liée aux HDL dans le plasma
- Substrats
- Cholestrol capté par les HDL ds les tissus périphériques
- estérifié puis incorporé
- Activée par les Apo:
- A-I +++
- A-II
- A-IV
21
Q
Qu’est ce que la Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP)?
A
- Fait les échanges entre les classes de lipoprotéines
- VLDL / LDL (triglycéride) <-> HDL (Cholestérol estérifié )
- Pas d’arthérosclérose si inhibée
- Synthèse :
- Foie ++
- Rate
- Adipocytes
- Liée aux HDL
22
Q
Quels sont les 3 substrats de la CETP?
A
- Esters de cholestérol
- Triglycérides
- Phospholipides
23
Q
Ou est synthétisée la CETP?
A
- Foie +++
- Rate
- Adipocyte
24
Q
Comment est régulée la CETP?
A
- Activité augmentée
- Acides gras
- Cholestérol alimentaire
- Diminuée
- Apo-F
- Apo C-I
- Torcetrapib (?)
25
Quelles sont les deux ligands du LDL-R?
* Apo B100
* Apo E
26
Quel est le récepteur pouvant être mis en cause dans une hypercholestérolémie familiale?
* LDL-R
* Capte les LDL
* Elimine leur choestérol de la circulation sang.
*
27
Ou est localisé le récepteur LDL-R?
* Ubiquitaire, ds tetes les cellules
* +++ dans le foie
28
Comment est régulé le récepteur LDL-R?
* Inhibé Par le cholestérol
* + on a de cholestérol,, moins il est exprimé
* Activation:
* Protéine SREBP (sterol response element binding protein)
29
A combien s'élève le taux de cholestérol en cas d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote?
* 3 - 4 g /L (vs \< 2 g /L normalement)
30
A l'état homozygote la pathologie est accentuée :
* 9 - 10 g /L de cholestérol
* Athérosclérose très jeune
* Statines mal supportées chez l'enfant
* Epuration par des résines du cholestérol très contraignantes
31
Quels sont les différents récepteurs des lipoprotéines?
* LDL-R
* LRP
* CD36
* ABCG5/8
* SR-B1
* NPC1L1
* ABCA1
32
Quels sont les ligands des LRP?
Très vaste
* alpha-2 macroglobuline
* complexes de protéases / anti-protéases
* APO-E
* LPL dimers
* VLDL
* Chyl Remnant
33
Comment sont distribués les LRP?
* Hépatique
* C. Musculaires lisses paroi vasculaire
* Fibroblastes
* Macrophages
* dans le SNC
* Neurones
* Astrocytes
34
Comment sont régulés les LRP?
* Inhibé par l'insuline
* Stimulé
* Pro-inflammatoires
* Interferon gamma
* Lipolysaccharide
35
Quel est le rôle du récepteur CD36?
* Eliminer les LDL oxydés (Ox-LDL)
* Particules restés longtemps dans la circulation
* Attaquée par des particules oxydantes
* Modifient: la partie lipidique et l'apo B
* Plus reconnues par les LRP / LDL-R
*
36
Ou trouve t on le récepeur HDL ?
* Surface de l'endothélium
* Muscles
* Adipocytes
* Macrophages phagocytes
37
Comment est régulé le récepteur CD36?
* Par l'isoforme gamma du récepteur PPAR
* IL-4
* PG J-2
38
Quel est le role des récepteur ABCG- et ABCG-8?
* Agissent sous forme de dimère
* Régulent le flux de cholestérol
39
Ou trouve t on les récepteurs ABCG-5 et ABCG-8?
* Entérocytes
* Réexcrète une partie du cholestérol absorbé)
* Hépatocytes
* Elimine le cholestérol au niveau biliaire
*
40
Comment sont régulés les récepteurs ABCG-5 et 8?
Par le récepteur LXR
41
Quels sont les ligand du récepteur SR-B1?
* APO A-1 (ds les HDL)
* Capter les LDL oxydées (Ox LDL)
42
Quel est le rôle de SRB1?
* Scavanger Receptor
* Récepteur éboueur:
* Elimine les particules toxiques des LDL oxydées
* Fixation des HDL au niveau du foie et transport du cholestérol (pas d'internalisation)
43
Ou trouve t on les récepteurs SR-B1?
* Foie
* Tisus fabriquant des hormones stéroïdes (cholestérol = précurseur des stéroides)
44
Quel est le rôle du récepteur NPC1L1?
* Niemann-Pick C1-Like 1
* Ressemble à un récepteur déficient dans la maldie de Niemann-Pick C.
* Responsable de l'internalisation du cholestérol au niveau intestinal
* Inhibé par l'ezetimibe + statines : diminution du cholestérol circulant mais pas des pathologies
45
Qu'est ce que le récepteur ABCA1?
* Permet la sortie:
* des phospholipides de la membrane vers les précurseurs des HDL
* du cholestérol libre vers le HDL
* Récepteur ubiquitaire (foie et intestin +++)
46
Qu'est ce que la maldie de Tangier?
* Accumulation de HDL dans le plasma due à une absence / anomalie du récepteur ABCA 1
47
Ou sont synthétisés les chylomicrons?
* Dans les Entérocytes
* suite à la digestion des lipites
* Autour de la protéine APO B 48
* Chargés en triglycérides par la protéine MTP (Microsomal Transfert Protéine)
* Enrichie en différentes APO:
* A-1
* C1/2/3
* E
* Très grosses particule
48
Quelle est la 1/2 vie des microns ?
* 20-30mn dans la circulation sanguine
* Métabolisés et transformés en particules résiduelle
49
Quelle est la fonction des cholymicrons?
* Transport des lipites de l'alimenttion (trigylcérides +++) -\> tissus périphériques
* Circulation lympathique via canal thoracique
* Arrive au niveau de la veine sous clavière dans la circulation générale
* Captés par la LPL qui hydrolyse une partie des triglycérides présents
* Diminution du diamètre
* Les apoprotéines retournent vers les HDL
* Les AG libérés sont incororés au niveau tissulaire et utilisés pour la beta oxydation
50
Ou sont synthétisés les VLDL?
* Constitués d'une apo B100 synthétisée dans le foie
* Taille inférieure aux chylomicrons
* Liées aux Apo C1, C2, C3 et E
* LPL activée par les Apo C
* Transformation en IDL
51
Quelles sont les deux voies empruntées par les IDL issus des VLDL?
1. Dans les sinusoÏdes hépatiques
1. Captés par l'hepatic lipase
2. Hydrolyse des triglycérides commencée au niveau périphérique
2. Echanges avec les HDL grâce à la CETP
1. Enrichissement en cholestérol contre des triglcyérides
2. Fournissent le cholestérol au niveau périphérique
52
Quel est le métabolisme des LDL?
* 1/2 vie 2- 3 jours
* Issue des VLDL
* Apporte le cholestérol aux tissus périphériques
53
Quels sont les mécanismes de régulation des LDL?
* Fixation / apo B100 (seule lipoprotéine)
* Récepteur / LDL internalisé dans la cellule
* Apo B détruite après fusuions avec les lysosomes
* Libération du cholestérol
* Diminution de l'activité HMG coenzyme A Réductase
* Diminution synthèse endogène
* Activation enzyme Acyl-Coenzyme A transférase (ACAT)
* Transfert acide gras sur cholestérol libre pour l'estérifier
* Permet le stockage hépatique
* Récepteur recyclé en partie dans la membrane
* Rétrocontrole négatif
54
Comment sont synthétisées les HDL?
* 2 localisation
* Foie
* Intestin
* 1/2 vie 2-3 jours
* Forme discoïdale à la formation
* Constituée d'apo A1 uniquement
* 3 étapes:
1. Pré-beta-HDL
* Pas de cholesterol
2. HDL3
3. HDL2
55
Quelle est la fonction des HDL?
* Retour du cholestérol des tissus vers le foie
* "Bon cholestérol"
56
Quel est l'enzyme estérifiant le cholestérol libre dans les pré-beta-HDL?
* LCAT
* Devient hydrophobe et s'accumule dans les pbHDL
* Confère la forme sphérique
57
Qu'est ce que les HDL3?
* Pré-Beta-HDL additionnées de particules résiduelles des chylomicrons ou VLDL d'autres apo (C et E)
58
Qu'est ce que les HDL-2?
* HDL3 enrichie en cholestérol
59
Que font les HDL2?
* Redonne du cholestérol aux VLDL, IDL, LDL
* Récupèrent des triglycérides
* Captées par les sinus hépatiques par la LPL
* Recharge le cholestérol membranaire
* Eliminiation de la HDL après plusieurs cycles au niveau du foie par le récepteur SRB1
60
Quelle est la structure du cholestérol?.
* Noyau stérol à 4 cycles saturés sauf double liaison carbone 5 et 6
* Cycles A et B en configuration de chaise
* Forme plane
* Fonction hydroxyle sur le carbone 3
* En position Beta
* Au dessus du plan
* 27 carbones au total
61
Quels sont les rôles du cholesterol?
* Constituant majeure de la membrane cellulaire
* Précurseurs
* Hormones Stéroides
* Acide biliaires
* Vitamine D
* Role dans l'épiderme
* favorise l'adhésion des couches
* expression de différenciation des kératinocytes
* Signalisation cellulaire dans l'embryogénèse
62
Quels sont les besoins journaliers de cholestérol?
* 1 g /jour
* 50% alimentation
* 50% synthèse endogène
63
Comment se fait la synthèse du cholestérol?
* Dans tous les types cellulaires
* Dans
* Cytosol
* Microsomes
* Localisation
* Foie
* Intestin
* surrénales
* Gonades
* 0,5 g /24h
* Régulation négative du cholestérol alimentaire
64
Quel est le précurseur du cholestérol?
* Acéty-CoA
* 30 réactions successives nécessaires pour passer de l'acétyl coA au cholestérol
65
Quels sont les 5 grands produits successifs de la synthèse du cholestérol?
1. Acétyl-CoA -\> 3-hydroxyl-3-methylglutahryl-CoA (HMG-CoA)
2. Mévalonate (étape régulatrice)
3. Isopentényl-pyrophosphate (IPP = isoprène activé)
4. Squalène
5. Cholestérol
66
Comment se fait la conversion de l'acétyl-CoA en 3 hydroxyl-3-méthylglutharyl-CoA (HMG-CoA)?
* 2 étapes:
1. Condensation de 2 acétyl-CoA (provenant du pyruvate) en acéto-acétyl-CoA
* e. Thiolase
2. +3ème molécyle d'acétyl-CoA
1. e. HMG-CoA synthétase
* 2 devenirs:
* Synthèse du cholestérol dans le cytosol (si assez d'énergie)
* Transport dans la mitochondrie pour métabolisation en corps cétonique
67
Comment se fait la conversion de l'HMG-CoA en mévalonate?
* e. HMG-CoA réductase + 2 NADPH
* liée aux Réticulum endoplasmiques
* cible des statines
* Réaction limitante et irréversible
68
Comment fonctionne la régulation par les statines?
* Inhibiteurs compétitifs de l'HMG -CoA réductase
* Structure similaire à l'HMG-CoA (substrat naturel)
* 3 actions:
* Diminution synthèse endogène du cholestérol
* Augmentation de l'expression des récepteurs des LDL
* Pléiotropes
* Inhibitions des voies utilisant du mévalonate
* Synthèse de
* l'ubiquinone Q10
* Dlichol
69
Quelles sont les autres voies utilisées par le mévalonate?
* Synthèse du farnésyle
* Synthèse du géranylgéranyl (utilisé pour la prénylation des protéines)
70
Ou est utilisée l'ubiquinone Q10?
Système respiratoire mitochondrial
71
Ou est utilisé le dolichol?
* Grand polymère
* Utilisé dans la glycosylation des protéines
72
Comment est convertie la mévalonate en Isopentenyl Pyrophosphate (IPP)?
* Décarboxylation du mévalonate
* 3 phosphorylation successives
* 1 et 2 -\> Mévalonate 5 diphosphate (M5P)
* e. mévalonate kinase
* 3 : sur le groupe hydroxyl -\> Mevalonate 5 pyrophosphate
* instable
* Hydrolyse du groupement phosphate du C3
* e. phosphomevalonate kinase
73
Comment est converti l'IPP en GPP?
* IPP = 5 carbones,
* en équilibre isomérique avec le diméthylallyl-pyrophosphate
* un groupement nucléophile
* DPP a un groupement electrophile
* -\> isomérisationcatalysée par l'enzyme IPP isomérase
* Condensation en Géranyl PP catalysée par une prényl transférase
74
Quelles sont les étapes de la conversion de l'IPP en squalène?
1. DPP ↔ IPP : isomérisation par IPP isomérase
2. DPP+IPP→Geranyl-PP : condensation par prenyl transférase
3. Geranyl-PP + IPP → Farnesy-lPP : condensation par prenyl transferase
4. Farnesyl-PP + Farnesyl-PP → Squalene : condensation par Squalene synthase
75
Comment se fait le passage du squalène au cholestérol?
* 2 étapes
* Cyclisation du squalène en ionastérol
* Ionastérol -\> Cholestérol
76
Comment se fait la cyclisation du suqalène en ianostérol?
* Oxydation en 2,3-hydroxy-squalène par la squalène-époxydase
* incorporation d'un atome d'oxygène sous forme d'un pont époxyde
* autre atome réduit via NADPH
* Fermeture des cycles (cyclase)
* Catalyse le transfert d'électrons initié par la protonation de l'époxyde
* Déplacement du groupement méthyl du cycle C
77
Comment passe t on du Ianostérol au cholestérol ?
* 19 réactions
* 3 déméthylations
* 2 sur C4
* 1 sur C14
* Saturation de la double liaison présente sur la chaîne latérale
* Migration de la double liaison en 8,9,5 et 6
* enzymes = cytochromes P450 réductase
78
Ou se fait la régulation de la cholestérolémie?
* synthèse endogène
* activité enzymatique de l'HMG réductase
* Stockage dans le foie
* via estéréification du cholestérol, controlé par l'e. ACAT
* Absortpion intestinale des stérols alimentaires
* Elimination
* sels biliaires
* cholestérol (?)
* expression du récepteur LDL diminué à la surface cellulaire si abondance du cholestérol
79
Comment s'effectue le controle de l'HMG CoA réductase sur la cholestérolémie?
* Rétrocontrol négatif du cholestérol
* Controle hormonal par phosphorylation / déphosphorylation
* Contrôlé par l'expression génique
* Dégradation protéolytique de l'enzyme stimulée par
* le cholestérol
* les oxystérol
* le mévalonate (son produit)
80
Comment se fait la régulation de l'HMG CoA réductase par les hormones ?
1. Niveau d'énergie élevé dans la cellule
* synthèse cholestérol favorisée
* Inhibition de la protéine kinase AMP dépendante
* Activation de l'HMG réductase phosphatase
2. Niveau d'énergie bas / stress
* activation AMP kinase
* Activé par une protéine kinase calmoduline dépendante
* HMG phosphatase inhibée
* un inhibiteur de la Phospho Protéine Phosphatase (PPI?)
* activé par les cathécolamines / glucagon
81
Comment se fait la régulation de l'expression et de la transcription de l'HMG CoA réductase ?
* Via la SREBP-2 (Stérol Regulatory Element Binding Protein)
* Liée à la membrane du réticulum endoplasmique en précurseur inactif
1. Associé à une protéine SCAP (SREBP Cligage Activating Protein).
* A un domaine sensisble au stérol (Stérol Sensitive Domain - SSD)
2. Diminution de la concentration de cholestérol
3. MIgration du complexe vers l'appareil de Golgi
4. Activation des Protéases S1P et S2P
5. Clivage du précurseur et libération de la partie N-terminale
6. Fixation du peptide N-terminale SREBP-2 sur les séquences SRE (Sterol Resposne Element)
7. Ces séquences de gène codent pour els enzymes de synthèse du cholestérol
*
82
Comment se fait la régulation de la cholestérolémie par le PPAR-alpha?
* PPAR = Peroxisome Proliferator Activating Receptor
* Recepteurs nucléaires \<=\> facteurs de transcription
* PPAR alpha =\>
* diminue synthèse acides gras et cholestérol
* Empêche la protéolys des SREBP1 et SREBP2
* Favorise l'hydrolyse des triglycérides
* Augmentation expression LPL
* Favorise la lipolyse
* Augmentation expression enzymes B oxydation
* Se lient aux fibrates, utilisés dans le traitement ds hypertriglycéridémes
83
Comment se fait la digestion et l'absorption du cholestérol?
* Seul le cholestérol libre est absorbé
1. Hydrolyse des esters via Carboxyl Ester Liâse
1. E. pancréatique agit avec des sels biliaires
2. Liaison au récepteur NPC1-L1
3. Franchissement de la membrane des entérocytes
* Médicament Ezetimibe inhibe l'absorption du cholestérol, +++ ac statines
4. Excrétion par les récepteurs ABCG5 / 8 vrs la lumière intestinale.
5. Transfert du cholestérol vers les précureseurs HDL via T. ABCA1
6. ACAT2 ré-estérifie le cholestérol
7. Incorporation aux microns
84
Quels sont les spécificités des stérols végétaux?
* Chaîne latérale différente
* Cycles saturés (stanols)
* Double lésion 5 /6 disparue
* Ligands faibles du MPC1-L1 (peu absorbés)
* Ralentissent l'absorption intestinale du cholestérol (fixation plus longue sur le récepteur)
85
Quels sont les 4 principaux stérols végétaux?
* Sitostérol
* Stigmastérol
* Campestérol
* Campesténol
86
Qu'est ce que la sitostérolémie?
* Augmentation de l'absorption intestinale des phytostérols
* Mutation des récepteurs ABCG5 / 8 dc plus d'excrétion (95% elimination totale)
* **_Symptomes_**
* Apparition de xanthomes tendineux
* Athérosclérose précoce
* Anémie hémolytique
* **_TTT_**
* **__**Limitation des apports de stérols végétaux
* Réduction absorption via Ezetimibe
87
Comment se fait l'élimination du cholestérol par les acides et sels biliaires?
* Seule elimination possible
* Cholestérol
* Acide et sel biliaire
* Devenir
* Reabsorbés (cycle entéro-hépatique)
*
88
Quels sont les rôles des acides biliaires?
* / lipides
* Emulsification
* Interaction avec les lipases
* Regulent la transcription de gènes
* Métabolisme énergétique
* enzyme déiodase 2
* Activation de l'hormone thyroïdienne (T4 -\> T3)
89
Comment sont synthétisés les sels biliaires?
* ds les hépatocytes à partir du cholestérol
* Excrété dans la vésicule biliaire (1/2 concentration)
* Vidés dans le canal cholédoque en post prandiale
90
Que deviennent les sels biliaires une fois excrétés dans le duodénum?
* Réabsorbés au niveau de l'iléon (cycle entéro-hépatique)
* Retour
* Vers le foie (+++)
* reconjugués pour être excrétés\*
* \*l'acide lithocolique va être reconjugé avec un groupement sulfate et ne peut être déconjugé. Il est éliminé dans les matières fécales
* Vers les urines (--)
91
Quelle est la structure des acides biliaires?
Depuis le cholestérol
* Racourcissement des chaînes latérales (8 C -\> 5 C)
* Terminée par le groupement carboxyle
* Ajout de 1 ou 2 groupement hydroxyle en position alpha
* réduction de la double liaison C5 - C6
* Isomérisation du groupement hydroxyle du carbone 3 (configuration beta -\> alpha)
* Conjugués à glycine ou taurine.
92
Quels sont les 2 acides biliaires primaires?
* Acide cholique
* Acide chénodésoxycholique
* Synthétisés par la 7 alpha hydroxylase
93
Qu'est ce que les acides biliaires secondaires?
* Sels bilaires primaires déconjugés des Acides biliaires primaires
* Et transformés par des enzymes bactériennes
94
Cb de cholestérol va être utilisé pour la synthèse des acides biliaires?
* 0,5 g / jour
* 70% sous forme d'acide cholique
* 30% d'acides chénodésoxycholique
* Pool de 2-4 g, recyclé 6 à 8 fois
* Elimination de 0,5 g /24h
95
