Métabolisme cholestérol et lipoprotéines Flashcards
Quelles sont les 2 sources de lipides?
- Apports nutritionnels
- 80-100 g / jours
- Triglycérides (90%)
- Phospholipides
- Cholestérols
- Phytostérols
- Sphingolipides
- Vitamines…
- Biosnthèse. Tous les lipides sauf
- Vitamines liposolubles (A E et K), Vit D (hormone)
- Acides gras essentiels (omégas 3 et 6).
Comment sont digérés les lipides?
- Hydrolyse des esters
- Lipides simples englobés dans des micelles
- Passent dans le sang et les lipides sont captés par le foie.
Ou se situent les lipides les plus polaires dans les lipoprotéines?
- A l’extérieur des sphères
- Phospholipides / cholestérollibre
Quelles sont les molécules les plus hydrophobes dans les lipoprotéines? ou se situent elles?
- Cholestérol estérifié
- Triglycérides
Quelles sont les LP privilégiées pour le transport du cholestérol?
- LDL
Quelles sont les caractéristiques de l’apo A-I?
- Seule dosée par des méthodes immunologiques
- environ 1,2 g /L dans le plasma
- Masse = 28 kDa
- Localisée :
- HDL +++
- chylomicrons -
Quelles sont les deux Apo. les + abondantes? ou les trouve t on?
- A-I :
- 28 kDA
- 1200 mg/L
- HDL (+++), chylo)
- B-100
- 560 kDA
- 900 mg/L
- LDL, VLDL
Quelles sont les deux lipoprotéines non mesurée dans le plasma?
- Apo-II : 400mg /L
- Apo-IV: 160 mg /
- Localisation
- HDL
- Chylo
Quelle lipoprotéine endogène retruove t on dans les LDL et VLDL et chylos?
- LDL, VLDL:
- Apo B-100
- Chyloms:
- Apo B-48
- Même structure, codée par le même gène
- Mais sans le domaine de fixation aux LDL pour B-48
Quels sont les rôles d’Apo C-I?
- Activateur de la lacitine cholestérol acétyl-transférase
- Estérification du cholestérol
Quand sont effectués les dosages de cholestérol et de triglycérides? Pourquoi?
- Après un jeun de 12h
- elimine la présence des chylomicrons
Quel est le rôle d’apo C-II
Activateur de lipoprotéine-lipase
Quel est le rôle d’apo C-III?
- Inhibiteur de la lipoprotéine-lipase
Quels sont les différentes isoformes d’apo E? quels sont leurs spécificités?
- E-II ;
- Etat sauvage
- affinité ++
- E-III
- E-IV
- Affinité – au récepteur LDL
- Fréquence + importante avec l’âge
De quoi est composée la lipoprotéine (a)?
- Ressemble à une LDL
- Apo B-100
- Riche en cholestérol
- Apo (a)
- Taille variable (/ motif Kringel
- Isoforme + grand = concentration + faible
- Propriétés
- Athérogènes
- Thrombogène
- Pas dosée (déremboursée)
Quel est le rôle de la LPL?
- Hydrolyse des esters de glycérol et d’acides gras
- Pref pour les AG des carbones 1 et 3 des triglycérides> 2-Monoglycérides
Ou est synthétisée la LPL?
- Parenchyme des cellules des tissus:
- Muscles
- Coeur
- tissu adipeux
- Macrophages
Quel est le substrat de la LPL?
Triglycérides dans les chylomicrons et les VLDL
Piège au niveau des capillaires
Quels sont les éléments de régulation de la LPL?
- Activation
- par l’apo C-II
- activité physique
- PPAR- alpha au niveau du foie et du muscle
- Inhibée par *
- l’apoC-III
- Role de l’insuline
- Activtion / adipocytes
- Inhibition au niveau du muscle
Qu’est ce la la LCAT?
- Lecithin Cholestérol Acyl Transferase
- Phosphatidylcholine = Lecithin
- Hydrolysée / carbone 2 du glycérol -> acide gras
- Estérifié sur la fonction alcool du cholestérol
- Hydrolysée / carbone 2 du glycérol -> acide gras
- Synthèse par le foie
- Localisation plasmatique
- Liée aux HDL dans le plasma
- Substrats
- Cholestrol capté par les HDL ds les tissus périphériques
- estérifié puis incorporé
- Activée par les Apo:
- A-I +++
- A-II
- A-IV
Qu’est ce que la Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP)?
- Fait les échanges entre les classes de lipoprotéines
- VLDL / LDL (triglycéride) <-> HDL (Cholestérol estérifié )
- Pas d’arthérosclérose si inhibée
- Synthèse :
- Foie ++
- Rate
- Adipocytes
- Liée aux HDL
Quels sont les 3 substrats de la CETP?
- Esters de cholestérol
- Triglycérides
- Phospholipides
Ou est synthétisée la CETP?
- Foie +++
- Rate
- Adipocyte
Comment est régulée la CETP?
- Activité augmentée
- Acides gras
- Cholestérol alimentaire
- Diminuée
- Apo-F
- Apo C-I
- Torcetrapib (?)
Quelles sont les deux ligands du LDL-R?
- Apo B100
- Apo E
Quel est le récepteur pouvant être mis en cause dans une hypercholestérolémie familiale?
- LDL-R
- Capte les LDL
- Elimine leur choestérol de la circulation sang.
*
- Elimine leur choestérol de la circulation sang.
- Capte les LDL
Ou est localisé le récepteur LDL-R?
- Ubiquitaire, ds tetes les cellules
- +++ dans le foie
Comment est régulé le récepteur LDL-R?
- Inhibé Par le cholestérol
- on a de cholestérol,, moins il est exprimé
- Activation:
- Protéine SREBP (sterol response element binding protein)
A combien s’élève le taux de cholestérol en cas d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote?
- 3 - 4 g /L (vs < 2 g /L normalement)
A l’état homozygote la pathologie est accentuée :
- 9 - 10 g /L de cholestérol
- Athérosclérose très jeune
- Statines mal supportées chez l’enfant
- Epuration par des résines du cholestérol très contraignantes
Quels sont les différents récepteurs des lipoprotéines?
- LDL-R
- LRP
- CD36
- ABCG5/8
- SR-B1
- NPC1L1
- ABCA1
Quels sont les ligands des LRP?
Très vaste
- alpha-2 macroglobuline
- complexes de protéases / anti-protéases
- APO-E
- LPL dimers
- VLDL
- Chyl Remnant
Comment sont distribués les LRP?
- Hépatique
- C. Musculaires lisses paroi vasculaire
- Fibroblastes
- Macrophages
- dans le SNC
- Neurones
- Astrocytes
Comment sont régulés les LRP?
- Inhibé par l’insuline
- Stimulé
- Pro-inflammatoires
- Interferon gamma
- Lipolysaccharide
- Pro-inflammatoires
Quel est le rôle du récepteur CD36?
- Eliminer les LDL oxydés (Ox-LDL)
- Particules restés longtemps dans la circulation
- Attaquée par des particules oxydantes
- Modifient: la partie lipidique et l’apo B
- Plus reconnues par les LRP / LDL-R
*
- Particules restés longtemps dans la circulation
Ou trouve t on le récepeur HDL ?
- Surface de l’endothélium
- Muscles
- Adipocytes
- Macrophages phagocytes
Comment est régulé le récepteur CD36?
- Par l’isoforme gamma du récepteur PPAR
- IL-4
- PG J-2
Quel est le role des récepteur ABCG- et ABCG-8?
- Agissent sous forme de dimère
- Régulent le flux de cholestérol
Ou trouve t on les récepteurs ABCG-5 et ABCG-8?
- Entérocytes
- Réexcrète une partie du cholestérol absorbé)
- Hépatocytes
- Elimine le cholestérol au niveau biliaire
*
- Elimine le cholestérol au niveau biliaire
Comment sont régulés les récepteurs ABCG-5 et 8?
Par le récepteur LXR
Quels sont les ligand du récepteur SR-B1?
- APO A-1 (ds les HDL)
- Capter les LDL oxydées (Ox LDL)
Quel est le rôle de SRB1?
- Scavanger Receptor
- Récepteur éboueur:
- Elimine les particules toxiques des LDL oxydées
- Fixation des HDL au niveau du foie et transport du cholestérol (pas d’internalisation)
Ou trouve t on les récepteurs SR-B1?
- Foie
- Tisus fabriquant des hormones stéroïdes (cholestérol = précurseur des stéroides)
Quel est le rôle du récepteur NPC1L1?
- Niemann-Pick C1-Like 1
- Ressemble à un récepteur déficient dans la maldie de Niemann-Pick C.
- Responsable de l’internalisation du cholestérol au niveau intestinal
- Inhibé par l’ezetimibe + statines : diminution du cholestérol circulant mais pas des pathologies
Qu’est ce que le récepteur ABCA1?
- Permet la sortie:
- des phospholipides de la membrane vers les précurseurs des HDL
- du cholestérol libre vers le HDL
- Récepteur ubiquitaire (foie et intestin +++)
Qu’est ce que la maldie de Tangier?
- Accumulation de HDL dans le plasma due à une absence / anomalie du récepteur ABCA 1
Ou sont synthétisés les chylomicrons?
- Dans les Entérocytes
- suite à la digestion des lipites
- Autour de la protéine APO B 48
- Chargés en triglycérides par la protéine MTP (Microsomal Transfert Protéine)
- Enrichie en différentes APO:
- A-1
- C1/2/3
- E
- Très grosses particule
Quelle est la 1/2 vie des microns ?
- 20-30mn dans la circulation sanguine
- Métabolisés et transformés en particules résiduelle
Quelle est la fonction des cholymicrons?
- Transport des lipites de l’alimenttion (trigylcérides +++) -> tissus périphériques
- Circulation lympathique via canal thoracique
- Arrive au niveau de la veine sous clavière dans la circulation générale
- Captés par la LPL qui hydrolyse une partie des triglycérides présents
- Diminution du diamètre
- Les apoprotéines retournent vers les HDL
- Les AG libérés sont incororés au niveau tissulaire et utilisés pour la beta oxydation
Ou sont synthétisés les VLDL?
- Constitués d’une apo B100 synthétisée dans le foie
- Taille inférieure aux chylomicrons
- Liées aux Apo C1, C2, C3 et E
- LPL activée par les Apo C
- Transformation en IDL
Quelles sont les deux voies empruntées par les IDL issus des VLDL?
- Dans les sinusoÏdes hépatiques
- Captés par l’hepatic lipase
- Hydrolyse des triglycérides commencée au niveau périphérique
- Echanges avec les HDL grâce à la CETP
- Enrichissement en cholestérol contre des triglcyérides
- Fournissent le cholestérol au niveau périphérique
Quel est le métabolisme des LDL?
- 1/2 vie 2- 3 jours
- Issue des VLDL
- Apporte le cholestérol aux tissus périphériques
Quels sont les mécanismes de régulation des LDL?
- Fixation / apo B100 (seule lipoprotéine)
- Récepteur / LDL internalisé dans la cellule
- Apo B détruite après fusuions avec les lysosomes
- Libération du cholestérol
- Diminution de l’activité HMG coenzyme A Réductase
- Diminution synthèse endogène
- Activation enzyme Acyl-Coenzyme A transférase (ACAT)
- Transfert acide gras sur cholestérol libre pour l’estérifier
- Permet le stockage hépatique
- Récepteur recyclé en partie dans la membrane
- Diminution de l’activité HMG coenzyme A Réductase
- Rétrocontrole négatif
Comment sont synthétisées les HDL?
- 2 localisation
- Foie
- Intestin
- 1/2 vie 2-3 jours
- Forme discoïdale à la formation
- Constituée d’apo A1 uniquement
- 3 étapes:
- Pré-beta-HDL
- Pas de cholesterol
- HDL3
- HDL2
- Pré-beta-HDL
Quelle est la fonction des HDL?
- Retour du cholestérol des tissus vers le foie
- “Bon cholestérol”
Quel est l’enzyme estérifiant le cholestérol libre dans les pré-beta-HDL?
- LCAT
- Devient hydrophobe et s’accumule dans les pbHDL
- Confère la forme sphérique
Qu’est ce que les HDL3?
- Pré-Beta-HDL additionnées de particules résiduelles des chylomicrons ou VLDL d’autres apo (C et E)
Qu’est ce que les HDL-2?
- HDL3 enrichie en cholestérol
Que font les HDL2?
- Redonne du cholestérol aux VLDL, IDL, LDL
- Récupèrent des triglycérides
- Captées par les sinus hépatiques par la LPL
- Recharge le cholestérol membranaire
- Eliminiation de la HDL après plusieurs cycles au niveau du foie par le récepteur SRB1
Quelle est la structure du cholestérol?.
- Noyau stérol à 4 cycles saturés sauf double liaison carbone 5 et 6
- Cycles A et B en configuration de chaise
- Forme plane
- Fonction hydroxyle sur le carbone 3
- En position Beta
- Au dessus du plan
- 27 carbones au total
Quels sont les rôles du cholesterol?
- Constituant majeure de la membrane cellulaire
- Précurseurs
- Hormones Stéroides
- Acide biliaires
- Vitamine D
- Role dans l’épiderme
- favorise l’adhésion des couches
- expression de différenciation des kératinocytes
- Signalisation cellulaire dans l’embryogénèse
Quels sont les besoins journaliers de cholestérol?
- 1 g /jour
- 50% alimentation
- 50% synthèse endogène
Comment se fait la synthèse du cholestérol?
- Dans tous les types cellulaires
- Dans
- Cytosol
- Microsomes
- Dans
- Localisation
- Foie
- Intestin
- surrénales
- Gonades
- 0,5 g /24h
- Régulation négative du cholestérol alimentaire
Quel est le précurseur du cholestérol?
- Acéty-CoA
- 30 réactions successives nécessaires pour passer de l’acétyl coA au cholestérol
Quels sont les 5 grands produits successifs de la synthèse du cholestérol?
- Acétyl-CoA -> 3-hydroxyl-3-methylglutahryl-CoA (HMG-CoA)
- Mévalonate (étape régulatrice)
- Isopentényl-pyrophosphate (IPP = isoprène activé)
- Squalène
- Cholestérol
Comment se fait la conversion de l’acétyl-CoA en 3 hydroxyl-3-méthylglutharyl-CoA (HMG-CoA)?
- 2 étapes:
- Condensation de 2 acétyl-CoA (provenant du pyruvate) en acéto-acétyl-CoA
- e. Thiolase
- +3ème molécyle d’acétyl-CoA
- e. HMG-CoA synthétase
- Condensation de 2 acétyl-CoA (provenant du pyruvate) en acéto-acétyl-CoA
- 2 devenirs:
- Synthèse du cholestérol dans le cytosol (si assez d’énergie)
- Transport dans la mitochondrie pour métabolisation en corps cétonique
Comment se fait la conversion de l’HMG-CoA en mévalonate?
- e. HMG-CoA réductase + 2 NADPH
- liée aux Réticulum endoplasmiques
- cible des statines
- Réaction limitante et irréversible
Comment fonctionne la régulation par les statines?
- Inhibiteurs compétitifs de l’HMG -CoA réductase
- Structure similaire à l’HMG-CoA (substrat naturel)
- 3 actions:
- Diminution synthèse endogène du cholestérol
- Augmentation de l’expression des récepteurs des LDL
- Pléiotropes
- Inhibitions des voies utilisant du mévalonate
- Synthèse de
- l’ubiquinone Q10
- Dlichol
Quelles sont les autres voies utilisées par le mévalonate?
- Synthèse du farnésyle
- Synthèse du géranylgéranyl (utilisé pour la prénylation des protéines)
Ou est utilisée l’ubiquinone Q10?
Système respiratoire mitochondrial
Ou est utilisé le dolichol?
- Grand polymère
- Utilisé dans la glycosylation des protéines
Comment est convertie la mévalonate en Isopentenyl Pyrophosphate (IPP)?
- Décarboxylation du mévalonate
- 3 phosphorylation successives
- 1 et 2 -> Mévalonate 5 diphosphate (M5P)
- e. mévalonate kinase
- 3 : sur le groupe hydroxyl -> Mevalonate 5 pyrophosphate
- instable
- Hydrolyse du groupement phosphate du C3
- e. phosphomevalonate kinase
- 1 et 2 -> Mévalonate 5 diphosphate (M5P)
Comment est converti l’IPP en GPP?
- IPP = 5 carbones,
- en équilibre isomérique avec le diméthylallyl-pyrophosphate
- un groupement nucléophile
- DPP a un groupement electrophile
- -> isomérisationcatalysée par l’enzyme IPP isomérase
- Condensation en Géranyl PP catalysée par une prényl transférase
Quelles sont les étapes de la conversion de l’IPP en squalène?
- DPP ↔ IPP : isomérisation par IPP isomérase
- DPP+IPP→Geranyl-PP : condensation par prenyl transférase
- Geranyl-PP + IPP → Farnesy-lPP : condensation par prenyl transferase
- Farnesyl-PP + Farnesyl-PP → Squalene : condensation par Squalene synthase
Comment se fait le passage du squalène au cholestérol?
- 2 étapes
- Cyclisation du squalène en ionastérol
- Ionastérol -> Cholestérol
Comment se fait la cyclisation du suqalène en ianostérol?
- Oxydation en 2,3-hydroxy-squalène par la squalène-époxydase
- incorporation d’un atome d’oxygène sous forme d’un pont époxyde
- autre atome réduit via NADPH
- Fermeture des cycles (cyclase)
- Catalyse le transfert d’électrons initié par la protonation de l’époxyde
- Déplacement du groupement méthyl du cycle C
Comment passe t on du Ianostérol au cholestérol ?
- 19 réactions
- 3 déméthylations
- 2 sur C4
- 1 sur C14
- Saturation de la double liaison présente sur la chaîne latérale
- Migration de la double liaison en 8,9,5 et 6
- 3 déméthylations
- enzymes = cytochromes P450 réductase
Ou se fait la régulation de la cholestérolémie?
- synthèse endogène
- activité enzymatique de l’HMG réductase
- Stockage dans le foie
- via estéréification du cholestérol, controlé par l’e. ACAT
- Absortpion intestinale des stérols alimentaires
- Elimination
- sels biliaires
- cholestérol (?)
- expression du récepteur LDL diminué à la surface cellulaire si abondance du cholestérol
Comment s’effectue le controle de l’HMG CoA réductase sur la cholestérolémie?
- Rétrocontrol négatif du cholestérol
- Controle hormonal par phosphorylation / déphosphorylation
- Contrôlé par l’expression génique
- Dégradation protéolytique de l’enzyme stimulée par
- le cholestérol
- les oxystérol
- le mévalonate (son produit)
Comment se fait la régulation de l’HMG CoA réductase par les hormones ?
- Niveau d’énergie élevé dans la cellule
- synthèse cholestérol favorisée
- Inhibition de la protéine kinase AMP dépendante
- Activation de l’HMG réductase phosphatase
- Niveau d’énergie bas / stress
- activation AMP kinase
- Activé par une protéine kinase calmoduline dépendante
- HMG phosphatase inhibée
- un inhibiteur de la Phospho Protéine Phosphatase (PPI?)
- activé par les cathécolamines / glucagon
- un inhibiteur de la Phospho Protéine Phosphatase (PPI?)
- activation AMP kinase
Comment se fait la régulation de l’expression et de la transcription de l’HMG CoA réductase ?
- Via la SREBP-2 (Stérol Regulatory Element Binding Protein)
- Liée à la membrane du réticulum endoplasmique en précurseur inactif
- Associé à une protéine SCAP (SREBP Cligage Activating Protein).
- A un domaine sensisble au stérol (Stérol Sensitive Domain - SSD)
- Diminution de la concentration de cholestérol
- MIgration du complexe vers l’appareil de Golgi
- Activation des Protéases S1P et S2P
- Clivage du précurseur et libération de la partie N-terminale
- Fixation du peptide N-terminale SREBP-2 sur les séquences SRE (Sterol Resposne Element)
- Ces séquences de gène codent pour els enzymes de synthèse du cholestérol
*
Comment se fait la régulation de la cholestérolémie par le PPAR-alpha?
- PPAR = Peroxisome Proliferator Activating Receptor
- Recepteurs nucléaires <=> facteurs de transcription
- PPAR alpha =>
- diminue synthèse acides gras et cholestérol
- Empêche la protéolys des SREBP1 et SREBP2
- Favorise l’hydrolyse des triglycérides
- Augmentation expression LPL
- Favorise la lipolyse
- Augmentation expression enzymes B oxydation
- Se lient aux fibrates, utilisés dans le traitement ds hypertriglycéridémes
- diminue synthèse acides gras et cholestérol
Comment se fait la digestion et l’absorption du cholestérol?
- Seul le cholestérol libre est absorbé
- Hydrolyse des esters via Carboxyl Ester Liâse
- E. pancréatique agit avec des sels biliaires
- Liaison au récepteur NPC1-L1
- Franchissement de la membrane des entérocytes
- Médicament Ezetimibe inhibe l’absorption du cholestérol, +++ ac statines
- Excrétion par les récepteurs ABCG5 / 8 vrs la lumière intestinale.
- Transfert du cholestérol vers les précureseurs HDL via T. ABCA1
- ACAT2 ré-estérifie le cholestérol
- Incorporation aux microns
Quels sont les spécificités des stérols végétaux?
- Chaîne latérale différente
- Cycles saturés (stanols)
- Double lésion 5 /6 disparue
- Ligands faibles du MPC1-L1 (peu absorbés)
- Ralentissent l’absorption intestinale du cholestérol (fixation plus longue sur le récepteur)
Quels sont les 4 principaux stérols végétaux?
- Sitostérol
- Stigmastérol
- Campestérol
- Campesténol
Qu’est ce que la sitostérolémie?
- Augmentation de l’absorption intestinale des phytostérols
- Mutation des récepteurs ABCG5 / 8 dc plus d’excrétion (95% elimination totale)
-
Symptomes
- Apparition de xanthomes tendineux
- Athérosclérose précoce
- Anémie hémolytique
-
TTT
- Limitation des apports de stérols végétaux
- Réduction absorption via Ezetimibe
Comment se fait l’élimination du cholestérol par les acides et sels biliaires?
- Seule elimination possible
- Cholestérol
- Acide et sel biliaire
- Devenir
- Reabsorbés (cycle entéro-hépatique)
*
- Reabsorbés (cycle entéro-hépatique)
- Devenir
Quels sont les rôles des acides biliaires?
- / lipides
- Emulsification
- Interaction avec les lipases
- Regulent la transcription de gènes
- Métabolisme énergétique
- enzyme déiodase 2
- Activation de l’hormone thyroïdienne (T4 -> T3)
Comment sont synthétisés les sels biliaires?
- ds les hépatocytes à partir du cholestérol
- Excrété dans la vésicule biliaire (1/2 concentration)
- Vidés dans le canal cholédoque en post prandiale
Que deviennent les sels biliaires une fois excrétés dans le duodénum?
- Réabsorbés au niveau de l’iléon (cycle entéro-hépatique)
- Retour
- Vers le foie (+++)
- reconjugués pour être excrétés*
- *l’acide lithocolique va être reconjugé avec un groupement sulfate et ne peut être déconjugé. Il est éliminé dans les matières fécales
- reconjugués pour être excrétés*
- Vers les urines (–)
- Vers le foie (+++)
Quelle est la structure des acides biliaires?
Depuis le cholestérol
- Racourcissement des chaînes latérales (8 C -> 5 C)
- Terminée par le groupement carboxyle
- Ajout de 1 ou 2 groupement hydroxyle en position alpha
- réduction de la double liaison C5 - C6
- Isomérisation du groupement hydroxyle du carbone 3 (configuration beta -> alpha)
- Conjugués à glycine ou taurine.
Quels sont les 2 acides biliaires primaires?
- Acide cholique
- Acide chénodésoxycholique
- Synthétisés par la 7 alpha hydroxylase
Qu’est ce que les acides biliaires secondaires?
- Sels bilaires primaires déconjugés des Acides biliaires primaires
- Et transformés par des enzymes bactériennes
Cb de cholestérol va être utilisé pour la synthèse des acides biliaires?
- 0,5 g / jour
- 70% sous forme d’acide cholique
- 30% d’acides chénodésoxycholique
- Pool de 2-4 g, recyclé 6 à 8 fois
- Elimination de 0,5 g /24h
