Imunobiológicos (Guidelines) Flashcards
Sobre a RSCcPN:
- Qual a prevalência de RSCcPN na cidade de SP em 2021?
- Qual a taxa de recidiva?
- Quais os fatores associados a recidiva?
- Qual a importância de imunobiológicos?
- 500 mil pessoas com polipose nasossinusal na cidade de SP (2021).
- Cerca de 35% dos pacientes com RSCcPN tem recorrência após 6 meses a tratamentos diversos.
- Cirurgia tardia (quanto mais for adiada, maior recidiva) e resposta inflamatória tipo 2 (pólipos ricos em eosinófilos).
- Terapia para reduzir a recidiva desses pacientes e evitar múltiplas cirurgias.
Sobre o EPOS 2020:
- Como ele subdivide as doenças que causam RSC?
- Quais os casos que se beneficiariam do uso de imunobiológicos?
- Classificação envolve a existência de uma doença de base (primária ou secundária), a distribuição anatômica (localizada ou difusa), o endótipo dominante (resposta tipo 2 ou não) e a apresentação fenotípica.
- Imunobiológicos agem na resposta imune ADAPTATIVA e são indicados apenas para pacientes com RESPOSTA INFLAMATÓRIA TIPO 2.
- A resposta tipo 2 poderia ser vista através de ENDOTIPAGEM E BIOMARCADORES.
Segundo o EPOS 2020:
- Cite 4 causas primárias de RSC que podemos usar imunobiológicos.
- Cite 2 causas secundárias de RSC que podemos usar imunobiológicos.
RSC Primárias:
- RS Fúngica Alérgica
- RSC c/ Polipose
- RSC Eosinofílica
- Doença Atópica do Compartimento Central.
RSC Secundárias:
- Wegener (Granulomatose com Poliangeíte)
- Churg-Strauss (Granulomatose Eosinofílica com Poliangeíte).
Não vamos usar nos casos de sinusite isolada unilateral e RSC não eosinofílicas (primárias), nem em fístulas bucossinusais, bola fúngica, tumores, doenças ciliares e imunodeficiências primárias (secundárias).
Sobre a Rinossinusite Crônica com Polipose (RSCcPN):
- Qual idade predomina?
- Costuma afetar olfato?
- Associa-se a asma na infância ou vida adulta?
- Tem boa resposta a corticoide?
Perfil:
- Pacientes de 30-50 anos
Quadro:
- Exarcebações agudas
- OLFATO GERALMENTE ALTERADO
- ASMA TARDIA
- BOA RESPOSTA E CORTICOIDE.
Sobre a Doença Respiratória Exarcebada pela Aspirina (DREA):
- É um subtipo de qual doença?
- Qual faixa etária predomina?
- Qual sexo predomina?
- Existe histórico de atopia?
- Qual sua tríade?
- Quais exames auxiliam no diagnóstico?
Perfil:
- Subtipo da RSCcPN
- > 35 anos
- Sexo feminino
- SEM HISTÓRICO DE ATOPIA
Tríade:
- Polipose
- Intolerância a aspirina ou AINE
- Asma (grave após ingestão de aspirina).
Pode haver sintomas do TGI ou urticária (30%).
Auxiliam no diagnóstico:
- Testes de provocação oral com aspirina/AINE e/ou espirometria.
Sobre a Doença Atópica do Compartimento Central (DACC):
- Qual idade predomina?
- Existe relação com atopia?
- Asma está presente desde infância ou vida adulta?
- Como está o olfato?
- Onde predominam os pólipos?
- Como é a resposta a corticoterapia?
Perfil:
- > 18 anos
- Rinite, dermatite (FORTE relação com atopia)
- ASMA DESDE INFÂNCIA
- OLFATO GERALMENTE NORMAL.
- Pólipos no COMPARTIMENTO CENTRAL (septo posterior, conchas e meatos médios e superiores), poupando seios paranasais.
- BOA RESPOSTA COM CORTICOIDE TOPICO E ORAL.
Sobre a Rinossinusite Fúngica Alérgica (RSFA):
- Qual a idade dos pacientes?
- Sao imunocodeficientes?
- Quais os 5 critérios para diagnóstico?
- Como é tratada?
Perfil:
- Adolescentes e adultos jovens
- Imuocompetentes
- FORTE HISTÓRICO DE ATOPIA
Critérios (Bent e Kuhn):
- RSCcPN
- IgE específica para fungos
- Mucina eosinofílica (cristais Charcot-Leyden)
- Ausência de invasão
- Alterações radiológicas típicas de fungo (hipodensidades metálicas).
Tratada com corticoterapia oral e tópica, antibióticos e múltiplas cirurgias.
Sobre a Granulomatose Eosinofílica com Poliangeíte (GEPA):
- Qual seu sinônimo?
- Quando ocorre manifestações nasais?
- Quais achados laboratoriais?
- Qual ANCA é positivo (e em quantos pacientes)?
- Cite seus 6 critérios diagnósticos.
Conceitos:
- Doença de Churg-Strauss
- Vasculite de pequenos vasos
- Asma grave e eosinófilos (sérico e locais) extremamente elevados.
- Manifestações nasais logo na PRIMEIRA FASE da doença (prodrômica ou eosinofílica), com Rinite Alérgica, Rinossinusites de repetição ou RSCcPN.
- Eosinofilia > 10% ou mais de 1.000 células/uL, IgE elevada, aumento de VHS e PCR, FR e FAN.
- Alterações renais e neuropatias associadas.
-p-ANCA(+) em apenas 30-40%.
Critérios (precisa 4 de 6):
- 1) Asma
- 2)Eosinofilia > 10%
- 3) Mono ou polineuropatia
- 4) Opacidade pulmonar MIGRATÓRIA
- 5) Alteração de seios da face
- 6) Biópsia com infiltrado perivascular e eosinófilos.
Sobre a Granulomatose Eosinofílica com Poliangeíte (GPA):
- Qual seu sinônimo?
- Quando ocorre manifestações nasais?
- Quais achados laboratoriais?
- Qual ANCA é positivo (e em quantos pacientes)?
- Cite seus 6 critérios diagnósticos.
Conceito:
- Granulomatose de Wegener
- Gatilho (infecção, fatores ambientais, genétticos)
Tríade:
- Vasculite de pequenos e médios vasos
- Granuloma necrosante VAS
- Glomerulonefrite
Laboratório
-c-ANCA (altamente específico e sensível).
Forma complexos autoimunes e lesão endotelial direta.
Critérios (precisa 2 de 4):
- 1) EAS (hematúria ou cilindros hemáticos)
- 2) Alteração de radiografia pulmonar (nódulos, cavidades, infiltrados)
- 3) Úlceras orais ou rinorreia
- 4) Biópsia com inflamação granulomatosa
Sobre os tipos de resposta inflamatória:
- Cite quais citocinas e antígenos estão geralmente relacionados a resposta tipo 1, 2 e 3.
- Cite os 2 tipos celulares que geram resposta imunológica (diga qual gera resposta lenta e rápida).
Quando ocorre uma lesão da barreira mucosa uma resposta imunológica autolimitada é gerada. Ela pode ser:
- Tipo 1 (virus): INF-γ.
- Tipo 2 (alérgenos): IL 4, 5, 13.
- Tipo 3 (bactérias, fungos): IL 17, 22.
Geralmente a tipo 1 é estimulada mais por vírus, a 2 por alérgenos e parasitas e a 2 por bactérias e fungos (mas pode variar).
Cada resposta imunológica utiliza uma via RÁPIDA através das células linfoides inatas (ILC1, 2 ou 3) e outra LENTA gerada pelos linfócitos T auxiliares (Th1, TH2 ou Th17).
Sobre a inflamação tipo 2:
- Quais os principais estímulos antigênicos?
- Quais os dois tipos de células importantes nessa resposta?
- Quais doenças predomina?
Estímulos:
- Parasitas (helmintos), alérgenos, infecções bacterianas e vírus.
Células da resposta tipo 2:
- Células T auxiliares 2 (Th2) produz interleucinas IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13, tendo EOSINÓFILO como principal marcador celular, além de ELEVADA IGE LOCAL ou circulante.
- Células linfóides inatas (ILC2) produzem IL-5, IL-9 e IL-13 antes mesmo da resposta alergênica. Sua ATIVAÇÃO INDEPENDE DA PRODUÇÃO DE IGE E LIGAÇÃO COM O ANTÍGENO.
Doenças associadas a resposta tipo 2:
- Rinite alérgica, conjuntivite e dermatite atópica, asma e maioria das formas de RSC (RSCcPN), Doença Respiratória Exarcebada pela Aspirina (DREA) e Granulomatose Eosinofílica com Poliangeíte (Churg-Strauss).
Sobre a inflamação tipo 2:
- Cite o mecanismo passo-a-passo desde a captação do antígeno pelas células dendríticas até degranulação dos mastócitos nas respostas alérgicas.
Resposta tipo 2:
- Células dendrítica capta antígenos
- Apresenta a linfócitos T
- Th0 diferencia em Th2
- Produz IL 4 e 13
- Induz linfócito B a virar plasmócitos
- Plasmócitos produzem IgE específico
- IgE circulante se lia a receptores de mastócitos e basófilos.
- Mastócitos e basófilos ao entrar uma segunda vez em contato com o mesmo antígeno, sofrem desgranulação (histamina, prostaglandinas, IL 4, 5, 13).
- Produção de muco, broncoconstrição, congestão, prurido nasal e reverberação de eosinófilos circulantes para órgão periférico.
Cite o efeito das interleucinas:
- IL-4
- IL-5
- IL-13
- IL-4: diferencia linfocitos Th0 em Th2, induz linfócitos B para produzir IgE, quimiotaxia para eosinófilos e recrutamento de mastócitos e basófilos.
- IL-5: diferenciação de eosinófilos na medula óssea, ativasção e aumento da sobrevida tecidual deles. Reduzem grau de apoptose.
- IL-13: quimiotaxia para eosinófilos, ativam linfócitos B para produzir IgE e ativam mastócitos e basófilos. Produção de muco e hiperplasia de células caliciformes. Produção de colágeno.
Qual outra interleucina também é vista nas respostas tipo 2 e está relacionada a infeções por S.aureus?
- A IL-33 também é vista nas respostas tipo 2 se ligando a quase todos os tipos celulares, fomentando esse tipo de reposta.
- Está relacionada a infecções pelo S.aureus.
Cite as citocinas-alvo das seguintes drogas:
- Omalizumabe
- Mepolizumabe
- Dupilumabe
Quais deles foram aprovados pela ANVISA?
Imunobiológicos em RSCcPN:
- Omalizumabe (anti IgE)
- Mepolizumabe (anti IL- 5)
- Dupilumabe (anti IL-4 e anti L-13)
No BRASIL foi aprovado Omalizumabe e Dupilomabe para RSCcPN!
Sobre o Omalizumabe:
- Qual sua importância?
- Quais seus 2 efeitos?
- Quais suas 3 indicações?
- Qual via de admnistração?
- Qual intervalo de aplicação?
- A dosagem depende de quais 2 fatores?
- Qual seu tempo de meia-vida?
- Após quantas semanas vemos benefício?
- Devemos interromper corticoide assim que começar seu uso?
Conceitos:
- Primeiro a ser usado para doenças com inflamação tipo 2.
- Anvisa aprovou para RSCcPN recentemente (pólipos nasais são ricos em IgE e diminuem).
- Associada a melhora significativa de escores para desconforto nasal e olfato, inclusive em asma não alérgica, rinite e GEPA.
Efeitos:
- Efeito anti-IgE (se liga no receptor que o IgE se encaixa nas diversas células inflamatórias).
- Também tem um efeito secundário reduzindo a expressão desses receptores.
Indicações:
- Asma alérgica persistente moderada a grave e refratária a partir de 06 anos (é o uso clínico clássico dessa droga).
- Urticária crônica refratária (em > 12 anos).
- RSCcPN (> 18 anos e que já estejam em uso de CT intranasal, sem melhora).
Posologia:
- Uso subcutâneo a cada 2-4 semanas
- Dosagem conforme IgE sérico medido antes do início do tratamento e peso corpório (Kg)
- Pico de concentração com 7-8 dias
- Meia-vida de 26 dias
- Beneficios vistos após 4 semanas de tratamento.
- Administrado em clínica (risco de 0,2% de anafilaxia).
Corticoterapia inalatória ou sistêmica:
- NÃO DEVE SER INTERROMPIDA imediatamente após início da terapia, e sim reduzida gradualmente ao longo de várias semanas (o omalizumabe não se liga a IgE que já está ligada nos receptores de céluals efetoras, por isso o efeito é lento).
Segurança:
- Boa segurança clínica
- Efeitos adversos incluem reações locais e IVAS.
- Deve ser acompanhado para infecções oportunidades com herpes zóster e helmínticas (risco teórico).
Obs: tanto o Omalizumabe quanto todas os imunobiológicos dos guidelines NÃO FORAM ASSOCIADOS A AUMENTO NO RISCO DE MALIGNIDADE.
Sobre o Mepolizumabe (Reslizumabe e Benralizurnabe):
- Qual o mecanismo de ação?
- Quais os resultados na asma e RSC?
- Cite as indicações de cada uma das 3 drogas.
- Qual delas é endovenosa?
Efeito:
- Anti-IL5 (atua principalmente contra diferenciação, ativação, quimiotaxia e sobrevivência de EOSINÓFILOS). Se liga diretamente á molecula IL-5 e inibe seu efeito. RESLIZUMABE e BENRALIZUMABE com efeitos semelhantes.
- Na asma teve impacto modesto na qualidade de vida. Zerou eosinófilos séricos porém sem corresponência direta com a clínica do paciente. Provas de função pulmonar obtiveram melhoas mas SEMPRE < 60%. Considerada em asma eosinofílica de difícil manejo.
- Na RSC teve melhoras significativas (induziu apoptose de eosinofilos nos pólipos) com melhora clínica-radiológica importante.
Indicações do Mepolizumabe:
- Asma grave eosinofílica a partir de 6 anos (40-100mg SC 4/4 semanas)
- GEPA (Churg-Strauss) recidivante ou refratária (300mg SC 4/4 semanas).
Indicações do Reslizumabe:
- Asma grave eosinofílica a partir de 12 anos (3mg/Kg ENDOVENOSO 4/4 semanas).
Indicações do Benralizumabe:
- Asma grave em > 18 anos, como adjuvante (30mg EC 4/4 semanas nas primeiras 4 doses e depois 8/8 semanas)
Sobre o Dupilumabe:
- É uma droga mais antiga ou recente?
- Qual seu mecanismo de ação?
- Qual a indicação?
- Qual a via e posologia?
- Deve ser em ambiente controlado ou pode ser feita em casa?
Droga recente:
- FDA aprovou em 2017 e Anvisa em 2020.
Mecanismo de ação:
- É um anti-IL4 (contra o receptor dessa interleucina, impedindo transformação do Th0 em Th2). Seu bloqueio impede também a sinalização com a IL-13 (possuem as mesmas vias).
- Isso leva a bloqueio da produção de Th2, redução da síntese de IgE pelo linfócito B, de eosinófilos, secreção de muco e remodelação de vias aéreas e deposição de colágeno.
Indicações:
- RSCcPN (tratamento complementar em > 118 anos que falharam a tratamentos prévios, que ssão intolerantes ou com contraindicação a corticoterapia oral e/ou cirurgia).
Não pode ser usado para tratar pacientes com broncoespasmo agudo, estado de mal asmático ou infecções helmínticas (tratar antes esses pacientes).
Posologia:
- 300mg SC 2/2 semanas.
- Pode ser domiciliar.
Sobre os estudos recentes com imunobiológicos:
- Cite 2 novas perspectivas futuras para uso delas.
- Cite quais drogas são usadas para GEPA e GPA.
- Enquanto os imunobiológicos citados atuam na resposta tipo 2 (adaptativa), novas drogas tem sido estudadas para atuar na resposta inata (alvos terapêuticos IL33 e TSLP).
- Também estão sendo desenvolvidas novas drogas para RSC não eosinofílicas e vasculites (GEPA e GPA).
GPA e GEPA:
- O único imunobiológico aprovado para GEPA é o mepolizumabe (como visto anteriormente).
- Para GPA (wegener), o imunobiológico de escolha é o Rituximabe (anticorpo anti-CD20), que tem boas respostas mas maior chance de efeitos adversos (como infecções graves).
Sobre Olfato e Imunobiológicos:
- Por qual método deve ser avalido o olfato dos pacientes pensando em indicar essas drogas?
- Cite dois métodos de avaliação validados para olfato e explique como são realizados (e pontuados).
Para pensar
- A perda do olfato (pensando em imunobiológicos) diagnosticada com TESTES OBJETIVOS VALIDADOS (PSICOFÍSICOS) e não somente por questionários (subjetivos).
Testes validados:
- UPSIT (Pensilvânia): usa 40 odores presentes em 4 bloquetos de 10 páginas. O paciente raspa um odor no final de uma página e responde uma pergunta de múltipla escolha de qual é o cheiro. O número de odores corretamente identificados é o escore no teste e a função olfatória pode ser classificada em normal a alterada (ver foto abaixo).
- CCRC (Connecticut): dividido em teste de limiar limiar olfativo e teste de identificação de odores (avaliação quantitativa e qualitativa). Também avalia cada cavidade nasal de modo independente.
(CCRC) Teste de limiar :
- Frascos 1-7 com Butanol (álcool n-butílico), de maior para menor concentração.
- Frasco 8 com água destilada
- Teste iniciado comparando a menor concentração (frasco 7) com água (frasco 8). Caso diferencie, o escore de limiar corresponde ao frasco (no caso 7). Caso não identifique, vai-se apresentando maiores concentrações (6…5…4…) sempre alternando com água. Se não diferenciar nenhum o escore final é 0. O teste é repetido do outro lado.
(CCRC) Teste de identificação:
- 8 substâncias (café em pó, canela em pó, talco de bebê, paçoca, chocolate em pó, sabonete neutro e naftalina)
- Indivíduos recebem uma lista com 16 substâncias (sendo 8 delas verdadeiras).
- Testa-se todos os frascos em uma narina e depois na outra, de forma aleatória.
- A última substância é Mentol (Vick) para testar o nervo trigêmeo, mas ela não entra no escore final, que varia de 0-7 em cada narina.
O escore final do CCRC é uma média aritmética do valor do limiar olfatório e do teste de identificação, variando de 0-7 pontos.
Sobre Olfato e Imunobiológicos:
- Quais escores eu vou indicar imunobiológicos?
Para que o paciente preencha o critério de perda de olfato para a indicação dos imunobiológicos, é necessário que seja classificado como HIPOSMIA GRAVE (2-3,75) OU ANOSMIA (0-1,75) pelo CCCRC ou (isso também é valido para os valores correspondentes do UPSIT).
Sobre Olfato e Imunobiológicos:
- Porque não indico essas drogas para hiposmias leves e moderadas?
- Qual imunobiológico teve melhores repostas na melhora do quadro de hiposmia?
- Quadros de hiposmia leve a moderada tendem a boa resolutividade com o uso de corticoterapia tópica e sistêmica.
- DUPILUMABE É O QUE TEM MAIOR EFICÁCIA PARA MELHORA OLFATIVA (teve melhora de 14 pontos no UPSIT e retorno de alguns pacientes á normosmia segundo os estudos).
Omalizumabe também teve melhora (3,8 pontos no UPSIT, porém não foi relatado melhora pelos próprios pacientes). Mepolizumabe apresentou melhoras muito discretas.
Sobre Critérios para Indicação de Imunobiológicos na RSCcPN:
- Cite os dois critérios obrigatórios.
- Eles são pautados em quais requisitos?
Precisa atender dois critérios:
- INFLAMAÇÃO TIPO 2 (tabela 7)
- DOENÇA GRAVE DESCONTROLADA (tabela 8).
Para fechar esses dois critérios, precisa atender aos requisitos abaixo (decorar):
Sobre a avaliação da resposta aos imunobiológicos na RSC:
- A resposta ao tratamento deve ser avaliada de quanto em quanto tempo?
- Existe algum parâmetro para redizer resposta a essas drogas?
- Qual a taxa de ausência de resposta?
- Cite os critérios para considerar resposta positiva tratamento.
- Reavaliar a resposta ao tratamento a cada 4 a 6 meses.
- Até o presente momento, não existem parâmetros que podem ser utilizados para predizer a resposta individual de um paciente a quaisquer imunobiológicos, nem tampouco indicar o imunobiológico mais adequado para
cada paciente. - Em 25-50% dos casos pode haver ausência de melhora (a depender do tipo de imunobiológico).
- Deve haver pelo menos 2 critérios da tabela abaixo para considerar melhora.
Sobre as estratégias após terapia com imunobiológicos:
- Qual a conduta se resposta positiva?
- Qual a conduta se resultado não-positivo ou não aceitável pelo paciente?
- Quando considero um paciente não respondedor e qual seria a conduta?
Boa resposta:
- Se o grau de resposta for aceitável, a continuação do medicamento É RECOMENDADA e continua-se reavaliando.
Resultado não-positivo ou não-aceitável:
- Se resultado não for aceitável pelo paciente, podemos associar CORTICOIDE ORAL por um curto período para otimizar controle dos sintomas, ou PROCEDIMENTO CIRÚRGICO para reduzir pólipos. Em ambos os casos, a continuidade do imunobiológico está justificada.
- Se persistência dos sintomas após estratégias acima, passa a ser considerado NÃO RESPONDEDOR, e a opção seria trocar de imunobiológico ou nova cirurgia.
A decisão compartilhada e planejamento terapêutico é fundamental, por exemplo, ao definir por cirurgias mais extensas como Draf III ou remover toda mucosa nasossinusal (“Reboot Surgery”).
