HC 9.5 Graft vs Host ziekte Flashcards
Wat verstaan we onder omgekeerde afstoting? En wat is daarvan het nadeel?
In een beenmerg of stamceltransplantatie: zit er in het product ook afweercellen. Dus je kan een reactie zien van de immuuncellen in het transplantaat tegen de ontvanger = graft-vs-host reactie.
- Deze reactie willen we ook bij hematologische maligniteiten: je wilt dat de getransplanteerde cellen zich gaan richten tegen de maligniteit dus tegen de ontvanger.
Het nadeel is dat de getransplanteerde cellen zich ook kunnen richten op de gezonde weefsels van de ontvanger en dit noem je graft-vs-host ziekte.
Hoe werkt allogene hematopoietische stamceltransplantatie?
Een patiënt met bijvoorbeeld acute myeloide leukemie heeft een stamceltransplantatie nodig. Deze patiënt behandelen we eerst voor met een conditioneringstherapie: bestaande uit chemotherapie en bestraling. Hiermee breng je de afweercellen/weerstand van de patiënt omlaag, zodat het transplantaat wordt geaccepteerd. Hiermee wordt de kans op host-vs-graft reactie zo klein mogelijk gemaakt (minder dan 5% van de patiënten). Graft-vs-host reactie komt vaker voor (de T-cellen zijn hierbij belangrijk).
Wat zijn de kenmerken van autologe stamceltransplantatie?
Bij de autologe hematopoïetische stamceltransplantatie spelen deze reacties geen rol.
- Autologe stamceltransplantatie doen we als rescue therapie, er spelen geen immunologische reacties een rol. We geven vooraf meestal zo’n hoge dosis chemotherapie dat de aanmaak van cellen in het beenmerg volledig platgelegd wordt. Door vervolgens je eigen stamcellen weer terug te plaatsen herstel je dit.
Welke cellen uit allogene transplantaat veroorzaken Graft-versus Host Disease (GVHD)?
- T-lymfocyten, vooral CD4+ Th-cellen
- Ook NK-cellen, Tk-cellen en antigeen-presenterende cellen (APC)
Wanneer kan GVHD ontstaan?
- Transplantaat bevat immunocompetente T-cellen
- Donor en ontvanger zijn HLA-incompatibel (allogene HSC-transplantatie)
- Ontvanger is immunodeficiënt (b.v. door ziekte, cytostatica, bestraling)
Wat zijn de kenmerken van HLA? En wat betekend haplo-identieke donor?
De genen van HLA liggen op de korte arm van chromosoom 6. HLA - sterk polymorfisme: van elke gen groot aantal allelische vormen, dus er is een grote variabiliteit van de HLA-moleculen.
Haplo-identieke donoren: tenminste 1 chromosoom gelijk aan die van de patiënt (50% is gelijk).
Wat is de functie van HLA klasse 1?
HLA class I (A, B, C)
- alle kernhoudende cellen
- intracellulaire antigenen
- peptiden van 8-11 aminozuren
- presentatie aan CD8+ T-cellen
Wat is de functie van HLA klasse 2?
HLA class II (DP, DQ, DR)
- speciale Ag-presenterende cellen
- extracellulaire antigenen
- peptiden van 9-30 aminozuren
- presentatie aan CD 4+ T-cellen
Wat zijn de twee manieren van alloreactiviteit?
Naast indirecte herkenning, met eigen APC en T-cel is er ook sprake van directe herkenning: de T-cel herkend direct het vreemde HLA molecuul van de donor, onafhankelijk wat er in de groeve zit. Het aantal T-cellen in ons lichaam die alloreactief zijn (dus vreemd HLA herkennen) is 1-10%.
Zien we GVDH ook bij andere dingen dan allogene stamceltransplantatie?
Graft-vs-hostziekte kun je in zeldzame gevallen ook zien bij een orgaantransplantatie, vooral bij transplantaties van de dunne darm (daar zitten wel afweercellen). Je kunt het ook zien bij bloedtransfusies: we filteren de witte bloedcellen er wel uit, maar soms zitten ze er nog wel in. Als je deze transfusies geeft bij mensen met een verminderde afweer dan zijn die kleine hoeveelheid witte bloedcellen als nog in staat om een graft-vs-host reactie te geven:
- pasgeborenen
- immunodeficiënte patiënten
- patiënten die worden behandeld met hoge dosis cytostatica
Daarom kiezen we ervoor om soms die bloedproducten te bestralen, de kernhoudende cellen hebben hier alleen last van, de ery’s en trombo’s niet. Als de leukocyten dan een reactie willen ontwikkelen gaan ze in apoptose door de schade die is aangericht.
Wat zijn minor histocompatibility antigens?
- ‘non-MHC antigenen’
- polymorfe eiwitten die kunnen verschillen tussen donor en ontvanger (alloantigenen)
- veroorzaken T-cel responsen bij mismatch donor-ontvanger
- spelen daardoor ook een rol bij afstotingsreacties en GVHD
- bekendste voorbeeld: H-Y antigeen
Dit is nodig omdat je anders geen afweerreactie ontwikkeld tegen bijvoorbeeld de leukemie en dan geneest de patiënt niet van de onderliggende ziekte.
Wat heb je als je een volledige HLA-match hebt?
Als je een volledig HLA-gematchte setting hebt, dan heb je alleen nog te maken met alloreacties in de indirecte setting.
Hoe maakte we vroeger onderscheid tussen acute en chronische GVHD?
De acute treedt in de eerste 100 dagen na transplantatie op de chronische na die 100 dagen. Vroeger maakte we alleen onderscheid op basis van het tijdstip, maar nu maken we ook onderscheid op basis van de klachten. Je hebt namelijk ook late acute en je het ook overlap beelden.
Wat is de pathogenese van acute GVHD?
- Weefselschade door de conditionering (door chemotherapie of bestraling): door de weefselschade komen er pro-inflammatoire en microbiële producten vrij. De pro-inflammatoire producten leiden tot –>
- Activatie van antigeen presenterende cellen (APCs) van de patiënt, APC’s migreren naar het lymfoïde weefsel –>
- Presentatie van antigenen door APCs aan donor T-lymfocyten
- Activatie van donor T-lymfocyten (expanderen en migratie naar de weefsels) met als gevolg cytokineproductie
- Toename van weefselschade door o.a. cytotoxische T cellen, NK cellen en inflammatoire cytokines
Wat zijn de kenmerken van acute GVHD?
Frequentie: ± 30-50%. In een milde variant of hele heftige vormen. Target organen: alle, maar in het bijzonder
- huid: schilfering tot blaarvorming en volledige afstoting
- darm: verdwijnen darmepitheel –> ernstige diarree
- lever: hepatitis en geelzucht
Mate van HLA match belangrijkste risicofactor. Vaak bijkomende klachten van koorts en algehele malaise.
Wat is de pathogenese van chronische GVHD?
De pathogenese is complexer dan de acute GVHD, vooral omdat er veel meer celtypen bij betrokken zijn. B-cellen, huidfibroblasten en andere immuuncellen zijn hierbij betrokken. Het lijkt qua presentatie op een auto-immuunziekte: dingen zoals Syndroom van Sjögren of sclerodermie kunnen we ook zien bij een chronische GVHD. Maar het is dan een allo-immuunziekte.
- Omdat er meer cellen bij betrokken zijn, zijn er ook meer plekken waar je met behulp van medicatie op kan ingrijpen. Rituximab: B-cellen, Imatinib: huidfibroblasten (tyrosinekinaseremmer), dit is meer de tweedelijnsbehandeling. De eerstelijnsbehandeling blijft prednison.
Wat zijn de kenmerken van Post-transplantatie cyclofosfamide?
Hoge dosis cyclofosfamide na alloSCT:
- selectieve depletie van de alloreactieve T cellen verantwoordelijk voor GVHD en rejectie
- spaart de niet-alloreactieve T cellen verantwoordelijk voor immuunherstel en bescherming tegen infecties
Behoud van graft-vs-tumor effect. NB geen effect op de stamcellen (resistent!) –> hebben hoge concentratie van het enzym aldehyde dehydrogenase waarmee cyclofosfamide geïnactiveerd wordt
