HC 6.7 Immunosuppressiva deel 1 Flashcards
Wanneer geef je immunosuppressiva?
Je geeft immunosuppressiva als je immuunsysteem te hard aan staat of als je wilt voorkomen dat je transplantaat wordt afgestoten.
Wat zijn de groepen van immunosuppressiva?
- Glucocorticosteroïden
- Anti-metabolieten
- Calcineurine blokkers
- JAK-inhibitors
- NSAIDs
- Thalidomides, hydroxychloroquine
- Biologicals
Wat zijn glucocorticosteroïden?
Het zijn afgeleiden van je eigen cortisol. Cortisol wordt geproduceerd in kleine hoeveelheden door je bijnieren.
Wat is de hypofyse-bijnier-as?
CRH (hypothalamus) –> ACTH (hypofyse) –> cortisol (bijnier). Cortisol remt weer de afgifte van CRH en ACTH.
Wat gebeurt er met de hypofyse-bijnier-as bij iemand die glucocorticoïden gebruikt?
Als een patiënt glucocorticosteroïden gebruikt dan onderdrukt die zijn eigen productie van cortisol. De hypofyse-bijnier-as wordt onderdrukt bij zo’n 5 mg prednison. Dat is de meest gebruikte glucocorticoïd.
Wat gebeurt er als je lang glucocorticoïden gebruikt?
Als je lang glucocorticoïden gebruikt (weken-maanden) dan kan de as verstoord zijn, de hypofyse-bijnier-as is dan uit functie, het reageert niet goed meer (dit duurt een jaar voordat dat weer is hersteld). Als je een tekort hebt aan cortisol dan raak je in shock.
De glucocorticoïden zijn nodig bij stressreacties (lichamelijke stress). Bij patiënten waarbij de hypofyse-bijnier-as is verstoord, door bijvoorbeeld lang gebruik van prednison geven we een stress-schema van cortisol bij bijvoorbeeld operaties.
Wat is het Cushing syndroom?
Bij het Cushing syndroom maak je te veel cortisol. Kan door een goedaardig adenoom in de hypofyse, de bijnier zelf, of iatrogeen door behandeling met corticosteroïden.
Wat is het effect van glucocorticoïden?
- Stressrespons
- Regulatie van de glucose- en vetstofwisseling (gluconeogenese: eiwit uit spieren)
- Ontstekingsremmende werking (anti-inflammatoir)
- Immunosuppressieve werking
- Verhoging van de botresorptie
- Vasculaire effecten (niet goed voor je bloedvaten)
Waar grijpen glucocorticoïden op aan in de cel?
Het steroïd gaat naar de kern en geeft dan een genomisch effect door iets te stimuleren of te remmen daarnaast kan het ook een niet-genomisch effect geven, door te binden aan een receptor in het cytoplasma of soms aan een membraanreceptor. Er zijn dus verschillende werkingen.
Bij welke dosering duurt het lang voordat je bijwerkingen krijgt? En bij welk dosering bezet je al je receptoren?
Prednison is 5x sterker dan de cortisol die we zelf produceren. Als je een dosis van < 7,5 mg (lage dosering: 2x je eigen productie) geeft dan duurt het 22 jaar voordat je bijwerkingen gaat ontwikkelen. Geef je een dosis van tussen de 30-100 dan bezet je bijna 100% van al je steroïd receptoren in de cel.
Welke doseringen van glucocorticoïden geven we vaak in de praktijk?
Vaak geven we patiënten empirisch 60 mg prednison (normale dosering). Soms geven we patiënten enorme hoeveelheden corticosteroïden om orgaanafstoting te voorkomen of als de hersenen of ogen beschadigd zijn of als het hart het niet meer deed. Dan geven we een hoge dosering tot soms wel 1000 mg.
Als je meer geeft dan is er een direct apoptotisch effect op je T-cellen (bijvoorbeeld 1000 mg per dag voor 3 dagen lang). Verschillende hoeveelheden hebben ook een differentiële werking.
Wat is het effect op het immuunsysteem van glucocorticosteroïden?
- Remming van ontstekingsmediatoren (cytokinen, prostaglandinen en NO)
- Remming celmigratie en adhesie
- Inductie van apoptose van leukocyten
Wat is de werking van glucocorticosteroïden in vergelijking met cortisol?
Je eigen bijnier produceert 13-20 mg cortisol.
Dexamethason is ooit gemaakt met als doel dat het zout niet teruggereabsorbeerd wordt vanuit de nier. Dit heeft als ander kenmerk dat het de placenta passeert.
Wat zijn de indicaties voor glucocorticosteroïden?
- Bijna alle auto-immuunziekten
- Allergische reacties
- Transplantatie
Wat zijn de bijwerkingen van glucocorticosteroïden?
- Cushing-habitus (romp-adipositas, vollemaansgezicht, buffalohump, striae)
- Osteoporose
- Diabetes mellitus
- geestelijke disfunctie, waaronder psychose
- Infectie
- Aseptische botnecrose
- Bloeden van de huid
Wat is azathiopurine?
Azathioprine is een oude anti-metaboliet die we nog steeds gebruiken: deze remt de DNA synthese en grijpt in op de deling van cellen. Dat geeft onderdrukking van je beenmerg. Het geeft minder bijwerkingen dan prednison. Azathioprine doet: niet-enzymatisch in 6-mercaptopurine. Wordt gebruikt als onderdrukking van het immuunsysteem voor o.a. de ziekte van Crohn.
Hoe werken purine synthese inhibitors?
- Purine-antagonist
- Verstoort de synthese van nucleïnezuren
- Blokkeert de synthese van adenosine en guanosine (dus remming DNA-synthese)
- Cytostaticum
- Werking op prolifererende cellen (remt de deling)
Wat is thiopurine methyltransferase?
Defecten in het TPMT-gen leiden tot verminderde methylering en verminderde inactivatie van 6MP, wat leidt tot verhoogde beenmergtoxiciteit die myelosuppressie, bloedarmoede, bloedingsneiging, leukopenie en infectie kan veroorzaken.
Wat zijn de indicaties voor purine synthese inhibitors?
- Veel auto-immuunziekten
- Meestal gebruikt als steroïdsparend medicijn
- Voorheen “anti-afstotingstherapie”
Wat zijn de bijwerkingen van purine synthese inhibitors?
- Toxiciteit in het beenmerg
o granulocytopenie
o trombocytopenie - Aplasie van rode bloedcellen
- Hepatotoxiciteit
Wat is de werking van mycophenolic acid (MPA)
Mycofenolaatmofetil (Cellcept, Myfortic)
- Remt inosinemonofosfaatdehydrogenase
- Remt de-novo synthese van purines (zoals guanine)
- Remt selectieve proliferatie van lymfocyten
MPA is meer selectief. Waarom het selectief lymfocyten remt is dat lymfocyten afhankelijk zijn van de novo synthese van guanine. Andere cellen zijn daar niet van afhankelijk. Dus door MPA wordt de de novo synthese van guanine geremd. Het remt B- en T-celproliferatie (dus ook remming van antistofvorming) dus als je je granulocyten wilt behouden is dit een goed middel (dus zonder myelotoxiciteit).
Wat zijn de indicaties voor MPA?
- Transplantaat afstoting
- SLE
- Uveitis
Wat zijn de bijwerkingen van MPA?
- Diarree
- Leukopenie
- Infecties
Wat zijn typen alkylating drugs?
- cyclophosphamide
- chlorambucil
Wat is de werking van alkylating drugs?
- Covalente alkylering van andere moleculen
- Verknoping van DNA-ketens
- Remt de deling van DNA-ketens tijdens proliferatie
- Cytotoxiciteit
Immunosuppressieve werking; Regelt zowel humorale als celgemedieerde reacties
Wat zijn de indicaties van alkylating drugs?
- Alleen orgaan- en levensbedreigende aandoeningen
- Vasculitis (bijvoorbeeld Polyangiitis met granulomatosus)
- SLE (betrokkenheid van nieren en hersenen)
Wat zijn de bijwerkingen van alkylating drugs?
- Onvruchtbaar
- Infecties
- Hemorragische cystitis (ontsteking van de blaas)
- Secundaire maligniteiten (10%): lymfomen en blaaskanker
Wat is methotrexaat?
- structureel analoog van foliumzuur
- blokkeert foliumafhankelijke routes die essentieel zijn voor DNA-synthese
Belangrijk middel in de reumatologie.
Wat is de werking van methotrexaat?
- Verschillende immunosuppressieve acties
- Vermindering van de synthese van immunoglobuline
- Remming van dihydrofolaat-reductase (purinesynthese) waarbij adenosine vrijkomt
- Adenosine remt geactiveerde polymorfonucleaire leukocyten
Het duurt een tijdje voordat het werkt.
Wat zijn de indicaties voor methotrexaat?
- Chemotherapie
- Reumatoïde artritis
- Granulomateuze ontsteking (ontstekingen met granuloomvorming)
Wat zijn de bijwerkingen van methotrexaat?
- beenmergtoxiciteit (leukopenie, anaemie)
- levertoxisch (fibrose / cirrose)
- ernstige longafwijkingen
- teratogeen
Welke immunosuppressiva kun je veilig geven tijdens de zwangerschap?
Anti-TNF en azathioprine kun je wel veilig geven tijdens de zwangerschap.
Wat is de werking van calcineurineblokkers?
- bindt cytoplasmatische eiwitten (ciclosporine - cyclofiline)
- remt calcineurine
- remt de transcriptie van met name IL-2 en diverse andere interleukines
Werken heel specifiek met name op T-cellen. Ze zorgen dat T-cellen weinig geactiveerd worden.
Wat zijn de soorten calcineurine blokkers?
- Ciclosporine (Neoral)
- Tacrolimus (Prograft): T-cell inhibitor
Wat zijn de indicaties van calcineurineblokkers?
- Transplantatie! (transplantaat afstoting is een T-celreactie)
- Uveitis en SLE minder
Wat zijn de bijwerkingen van calcineurineblokkers?
- Infecties
- Nierinsufficiëntie (nierfibrose, uit zich niet altijd in een slechtere nierfunctie, na 2 jaar heeft vrijwel iedereen nierfibrose)
- Hypertensie
- Neurologisch, tremor
- Maligniteit
Wat zijn de indicaties voor JAK-inhibitors?
Gebruiken we voor reuma, SLE, psoriasis.
Wat is de werking van JAK-inhibitors?
JAK hangt aan de receptor, deze kinases worden geremd door de JAK-inhibitors. Alles wat onder die receptor gebeurt aan signalering om de cel te activeren wordt hierdoor geremd. JAK geeft een seintje aan andere moleculen: de STAT3 (messengers, activatoren van transcriptie). Er zijn zeven STATs. Je kunt ze zelf niet zo goed remmen, want als je ze remt zijn ze heel erg toxisch. Ze hebben meerdere functies: stimuleren mitochondriën en activeren cellen.
Wat is de belangrijkste bijwerking van JAK-inhibitors?
Belangrijke bijwerking is het ontwikkelen van herpes infecties.
Wat is hydroxychloroquine? En welke bijwerkingen geeft het?
Het remt orgaanschade, dus we geven dit nog wel bij lupus. Maar het is al een oud middel.
Zorgen in verband met bijwerkingen:
- Cardiovasculair: Zeldzame cardiomyopathie
- Neuromusculair: Myopathie
- Oogheelkundige effecten: Hydroxychloroquine is in verband gebracht met belangrijke nadelige effecten op het gezichtsvermogen, waaronder verlies van gezichtsscherpte, maculapigmentatie veranderingen en verlies van foveale reflex. Je kunt een bulleye krijgen met uitval van de retina. Risicofactoren zijn onder meer dagelijkse doses >6,5 mg/kg mager lichaamsgewicht. Nulmeting van de nier- en leverfunctie is aanbevolen
Hoe screen je op HCQ-toxiciteit?
- Baseline en jaarlijkse oogheelkundige onderzoeken
- Frequentere examens als:
o Dagelijkse dosis > 6,5 mg/kg/dag (gebruik mager lichaamsgewicht)
o Duur van de behandeling > 6 jaar
o Nierziekte
o Leeftijd > 65 jaar
Wat is colchicine?
Werkt tegen jicht. Het komt uit de herfsttijloos. De belangrijkste mechanismen van colchicine zijn remming van neutrofiele chemotaxis, adhesie en mobilisatie
Wat is cyclooxygenase?
- Niet-selectieve NSAID’s remmen zowel COX-1 als COX-2, maar bij therapeutische concentratie remmen COX-2-remmers COX-1 niet
- Het vroegste bewijs van het gebruik van wilgenbast als medicinaal middel is gedocumenteerd in Chinese archieven van meer dan 7000 jaar geleden
- Hippocrates (460-377 v.Chr.) beschreef het gebruik van poeder gemaakt van de schors en bladeren van de wilg om hoofdpijn, pijn en koorts te helpen genezen
Waar komen COX-1 en COX-2 tot expressie?
- COX-1 wordt constitutief tot expressie gebracht in de meeste weefsels en is betrokken bij homeostase en ‘huishoudelijke’ functies. COX-1 speelt ook een rol bij de trombocytenaggregatie.
- COX-2 komt constitutief tot expressie in hersenen, botten en nieren, maar niet in het normale maagdarmkanaal. Het wordt geïnduceerd door cytokines.
