Cours 8

Question 1

Émergence de la génétique mendélienne (1900-1910)

Theorie

Answer 1

THÉORIE
• une théorie unifiée de l’hérédité l’emporte sur toutes les autres, avec son vocabulaire ( gènes, génotype, phénotype)
• c’est une science extrêmement jeune
• théorie de l’hérédité comme transmission des particules
discrètes : (seule théorie qui reste après 10 ans et l’émergence de tout plein de théorie) = théorie mendelienne

Question 2

Émergence de la génétique mendélienne (1900-1910)

UNE MÉTHODE EXPÉRIMENTALE TIRÉE DE L’AGRICULTURE

Answer 2

• Expériences d’hybridation entre lignées pures de plantes
• Donnent des proportions constantes entre caractères (couleur des
pétales, forme etc.)

Question 3

Émergence de la génétique mendélienne (1900-1910)

APPUYER LEUR THÉORIE

Answer 3

-> afin d’appuyer leur théorie : les généticiens vont exprimés le fait que l’hérédité n’est plus une question d’observation mais une question de lois. Les conclusions de Mendel deviennent des lois

Question 4

Les lois de la génétique

Answer 4

1902 : redécouverte des « lois » de Mendel

APRÈS 1905 : RÉEVALUATION DES « LOIS » DE MENDEL

LE GROUPE DE MORGAN DE L’UNIVERSITÉ DE COLUMBIA : JONCTION AVEC LA THÉORIE CHROMOSOMIQUE DE L’HÉRÉDITÉ

1927-1928
(H. Müller) PRODUIRE ARTIFICIELLEMENT DES MUTATIONS PAR RAYONS X

Question 5

1902 : redécouverte des « lois » de Mendel

Answer 5

1/ loi de pureté des caractères (les caractères ne se mélangent pas)
2/ loi de dominance/récéssivité
3/ ségrégation indépendante des caractères

Question 6

APRÈS 1905 : RÉEVALUATION DES « LOIS » DE MENDEL

Answer 6

1/ loi de pureté des caractères ( les caractères ne se mélangent pas)
2/ loi de dominance/ récessivité à tous les caractères ne sont pas simplement dominants ou récessifs
3/ ségrégation indépendante des caractères à certains caractères apparaissent souvent ensemble ils semblent « liés » et forment des « groupes des liaisons »

Question 7

LE GROUPE DE MORGAN DE L’UNIVERSITÉ DE COLUMBIA : JONCTION AVEC LA THÉORIE CHROMOSOMIQUE DE L’HÉRÉDITÉ
part 1

Answer 7

Le groupe de Morgan montre que ces groupes de liaisons entre les caractères reflètent le facteur héréditaire, ils se situent sur le même chromosome.
Le groupe de Morgan nous montre alors 2 choses :
• Chromosome = support physique de l’hérédité
• Méthode de recherche = en croisant des lignées
mutantes, on peut déterminer comment les gènes sont localisés sur les chromosomes.

Question 8

LE GROUPE DE MORGAN DE L’UNIVERSITÉ DE COLUMBIA : JONCTION AVEC LA THÉORIE CHROMOSOMIQUE DE L’HÉRÉDITÉ
part 2

Answer 8

La fréquence des associations entre caractères reflète leur proximité sur le chromosome : principe simple qui permet la 1ere carte des gènes.
Ces découvertes reposent sur un nouvel organisme vivant : la drosophile. Avec son temps de génération très court et sa taille de portée abondante : cela permet d’observer rapidement de nombreuses mutations. A partir de ces mutations que l’on met à l’écart afin de faire des lignées consanguines : on obtient de nouvelles cartes de gènes

Question 9

1927-1928

(H. Müller) PRODUIRE ARTIFICIELLEMENT DES MUTATIONS PAR RAYONS X

Answer 9

• En l’espace de quelques mois, Muller obtient plus de mutants que l’ensemble des laboratoires de mouches drosophiles depuis 1910
-> Cela permet alors de faire des cartes de mutations des gènes de plus en plus fine
Cette technique marque le pinacle (le sommet) de cette génétique classique.

Question 10

A partir des années 1950, nouvelle approche : L’APPROCHE MOLÉCULAIRE
MOLÉCULARISATION DE L’HÉRÉDITÉ (1950- 1965)

Answer 10

• Certain nombre de chercheurs (biochimistes, biologistes,…) pensent qu’il faut aller au-delà de l’étude de la transmission de variant morphologiques dans les cultures à faut comprendre les mécanismes même de l’hérédité au niveau moléculaire : se tourne alors vers les méthode biochimiques
• Changement donc d’organisme modèles : plus la drosophile ou le maïs mais des organismes de petite taille tel que des bactéries ou des virus.
• Puise donc dans un arsenal très diversifié de technique emprunté à la biochimie et à la biophysique (isotope, cristallographie, électrophorèse, modélisation, …)
• La modélisation du modèle de la double hélice a permis l’enchainement de pleins de résultats

Question 11

A partir des années 1950, nouvelle approche : L’APPROCHE MOLÉCULAIRE
UNE 10ZAINE D’ANNÉE OU L’EXPLOSION DES BASES DE LA BIOLOGIE MOLÉCULAIRE

Answer 11

• Le processus de réplication de l’information génétique est clarifié
• Le mécanisme de l’expression génétique est expliqué
• Le code génétique est détaillé

Question 12

Et la génétique humaine ?
Génétique humaine dans
la 1ere moitié du XXe siècle

Answer 12

• Efforts infructueux des Mendéliens pour donner une base génétique à « l’arriération mentale »
• Première association entre deux gènes sur le chromosome X dans les années 1930
• Pas de « groupe de liaison » entre deux caractères (groupes sanguin) avant 1951
• Entre 1924 et 1956, le nombre admis de chromosomes pour l’espèce humaine est de 48 (= on ne sait pas distinguer les différents chromosomes dans les préparations cytologiques)

Question 13

PREMIÈRE PARTIE : LA MOLÉCULARISATION DES MALADIES

intro

Answer 13

Linus Pauling grand artisan de cette molécularisation, grand chimiste du XXe siècle, spécialiste de la biochimie des protéines.
Objectif de Pauling est de montré que la science peut aussi avoir un impact massif sur les sociétés en temps de paix et notamment dans le domaine de la médecine.
Dans ce contexte que Pauling applique ses talents à l’anémie falciforme (la drépanocytose)

Question 14

la drépanocytose

AVANT LES ANNÉES 50

Answer 14

• Maladie décrite au US et en Amérique du sud dans les années 1910/20
• Touche surtout les populations d’Afrique
• Caractérisé par une anémie, des ulcères, des douleurs intense aux articulations, des anomalies cardiaques.
-> intrigue car des porteurs sains sembles posséder la même anomalies des hématies en faucille mais sans présenter les autres symptômes : la forme ne semble pas être une condition suffisante pour la maladie.

Question 15

la drépanocytose

PAULING

Answer 15

• Fait alors des recherches sur cette maladie avec ses outils : • Électrophorèse : caractérisation des variants par électrophorèse sur papier
-> 1ere caractérisation entièrement moléculaire des maladies
• D’autre part : résout aussi la question des porteurs d’hématie en faucille mais « sains » : Pauling conjecture que ce sont des hétérozygotes qui portent de copies du même gène
àla génétique moléculaire permet de résoudre des anomalies cliniques

Question 16

la drépanocytose

ALLISON

Answer 16

• Pdt un même temps, des généticiens britanniques dont Allison mène des études géographiques sur la répartition des hématies en faucilles.
-> Études sur le terrain avec prélèvement sanguin = allèles en faucilles apparait dans les mêmes régions infectées par la malaria
Allison arrive donc à en conclure : allèle de la forme en faucilles donne un avantage contre la malaria quand il est présent sur un seul des allèles : allèles délétère persistent dans les populations car il est maintenu par la sélection naturelle

Question 17

la drépanocytose

QUELLES CONSÉQUENCES MÉDICALES ?

Answer 17

• 300 000 enfants affectés naissent dans le monde chaque année
• Progrès thérapeutiques très lents (initialement, antibiotiques)
• Controverses sur lesméthodes d’atténuation de la douleur
• Allongement de la longévité des homozygotes (40-50
ans)
• Thérapies souvent difficiles d’accès en Afrique

Question 18

DEUXIÈME PARTIE : Cytologie humaine et anomalies chromosomiques (1956 - )
le nombre de chromosome
Depuis 1924

Answer 18

Les généticiens pensaient connaître le nombre de chromosome depuis longtemps
• 48 chez la femme et cela doit être considéré comme un nombre de l’espèce
• Il n’y a pas encore de consensus sur le nombre entier de chromosomes du mâle, les nombres 47 et 48 ont été mentionnés. Toutefois, on a trouvé un nombre haploïde de 24 chromosomes chez les mâles dans tous les cas où l’on avait des matériaux frais et bien préservés

Question 19

le nombre de chromosomes

1956

Answer 19

En 1956 le nombre de chromosomes exacte est trouvé par une équipe de chercheurs suédois grâce à une nouvelle méthode :
• Gonflage des cellules afin de séparer les chromosomes
• Blocage des cellules où l’on voit le mieux les chromosomes à en
métaphase
à ceci permet alors de compter les chromosomes via les cellules sanguines et donc d’obtenir une nomenclature et de les numéroté

Question 20

le nombre de chromosomes
CONSÉQUENCES BIOMÉDICALES
part1

Answer 20

-> Requalification de maladies cliniques à partir d’anomalies chromosomiques…

o Le plus célèbre : « le mongolisme, maladie chromosomique », rebaptisée « trisomie 21 » (1959)
o Mais bien d’autres suivent :
- syndrome de Turner (chromosome manquant X chez les femmes)
- syndrome Kleinfelter (extra chromosome X chez les hommes) - syndrome de Patau (extra copies du chromosome 13),

Question 21

le nombre de chromosome
CONSÉQUENCES BIOMÉDICALES
part 2

Answer 21

-> diagnostic prénatale et interruptions médicales de grossesse :
o Encadrement par la loi Veil de 1975
« si la poursuite de la grossesse met en péril grave la santé de la femme » ou « s’il existe une forte probabilité que l’enfant à naître soit atteint d’une affection d’une particulière gravité reconnue comme incurable au moment du diagnostic » (article L2213-1)
Chiffres (2010) : Pour 800 000 naissances annuelles, 6 000 à 7 000 IMG, 200 000 IVG

Question 22

Un echec de la medecine 1ere citations

Answer 22

Ilana Löwy : “ Quand j’ai commencé à interviewer des médecins pratiquant le diagnostic prénatal.. interlocuteur demande pk? Je répondais que j’avais passé dix ans à travailler sur le cancer et que je voulais passer à un sujet un peu plus réconfortant. interlocuteur repondait que :
Au XXIe siècle, on peut guérir ou tenir sous contrôle une proportion significative de cancers, alors qu’il n’existe aucun traitement pour la grande majorité des anomalies foetales sévères qui sont diagnostiquées avant la naissance…. La principale contribution clinique du diagnostic prénatal a été la promotion de l’interruption sélective de grossesse

Question 23

Un echec de la medecine 2eme citations

Answer 23

Arnold Munnich : “ Je suis convaincu que nommer, c’est déjà traiter. La connaissance du diagnostic permet de combler un immense besoin de comprendre.
Quand une maladie demeure mystérieuse, la simple reprise de la démarche diagnostique est souvent synonyme d’espérance, et cet espoir n’est ni vain ni chimérique

Question 24

TROISIEME PARTIE : la molécularisation de thérapies
ETUDE DE CAS : la phénylcétonurie

La cause d’un retard mental
1934

Answer 24

Asbörn Fölling analyse l’urine de manière chimique de patient ayant un retard de développement :
- Pas de parole
- Ne se tient pas debout
- De plus ces mêmes patients présentaient une odeur corporelle
et urinaire particulièrement pénétrante
Fölling réussi a isolé l’acide impliqué dans plus d’une centaine de personnes présentant les mêmes signes et découvre que cette maladie est due :
- Une incapacité à transformer la phénylalanine en tyrosine dû à l’absence d’enzyme de conversion. (même constat de chercheurs britanniques et de d’autres pays)

Question 25

TROISIEME PARTIE : la molécularisation de thérapies
ETUDE DE CAS : la phénylcétonurie

La cause d’un retard mental
Maladie curable

Answer 25

Cette maladie est donc curable :
- Il suffit d’arrêter l’apport en phénylalanine des patients en changeant
leur régime alimentaire : cependant il est quasiment impossible de se nourrir naturellement de produits sans phénylalanine et artificiellement cela aurait des coûts trop élevés.
-> donc arrêt de recherche de traitement
- Autre solution afin de stopper la maladie :
o Convaincre les porteurs hétérozygotes de ne pas se reproduire, du moins pas entre eux

Question 26

Mise au point d’un test de détection néonatal

1960

Answer 26

• Existence de test de détection par le passé mais se faisant à partir de 6 semaines de vie à trop tard, maladie a déjà le temps de se développer
• Vient alors le test de Guthrie : un test de détection à environ J3 après la naissance

Question 27

Mise au point d’un test de détection néonatal

fonctionnement

Answer 27

Détection de la maladie en détectant des bactéries qui se développe uniquement en présence de fort excès de phénylalanine.

Test très vite breveté et élargie à des maladies comme la drépanocytose et la mucoviscidose.

Question 28

Dans les années 60 se développe un intérêt pour ces maladies et pourquoi ?

Answer 28

• Déclin des maladies infectieuses
• Essort des associations de parents d’enfants malades de ces maladies génétiques
• Soutient scientifiques des politique (notamment depuis l’arrivée de Kennedy au pouvoir
  américain)
• De nombreux journaux et magazine en parle et fond de la phénylcétonurie un emblème de la
  nouvelles compréhensions des maladies et de nouvelles promesses thérapeutiques (à maladie curable)

Question 29

UN REMÈDE :

UN REMÈDE MIRACLE EN THÉORIE

Answer 29

En théorie, il suffit juste de ne plus apporter de phénylalanine au corps humain des malades enfin du moins un apport maximal de 10% par rapport à celui d’une personne saine

Question 30

UN REMÈDE :

EN PRATIQUE

Answer 30

• Pas de phénylalanine veut dire supprimer la plupart des aliments (viande, pâtes,riz,….)
• De plus, cela crée des carences métaboliques qu’il faut compenser pas des compléments alimentaires, ces derniers avaient très mauvaise odeur et mauvais goût (amélioration de cela dans les années 80) à régime donc compliqué à suivre notamment à l’adolescence
• Or, si arrêt, parvient des difficultés mentales, de concentration et il devient encore plus complexe de suivre le régime
• Autre question : la question de la durée de prise de ce régime. Au départ les spécialistes disaient jusqu’à la fin de l’enfance, on sait maintenant que cela est à vie.

Question 31

UN REMEDE

LA REPRODUCTION DE LA PHÉNYLCÉTONURIE

Answer 31

• Le risque de transmission maternelle
• Un phénomène sous contrôle en France, grâce au suivi
  de grossesse