Cours 6 De la recherche a la commercialisation du medicament enjeux ethique et social Flashcards
Le medicament = objet au pluriel
objet concret
Objet composé de substances spécifiques et doté d’une certaine forme et de couleurs parfois multiples
Le medicament = objet au pluriel Objet difficile a definir
Suivant les acteurs, il a de multiples identités :
• Patient = petit objet ingurgité pour soulager ou éviter un symptôme
• Médecin/professionnels de santé = +++ central dans l’acte thérapeutique
Sa prescription repose sur des connaissances médicales et pharmacologiques
• Industrie = Un bien qui vise à répondre à un besoin social réel ou construit = marchandise
Le medicament = objet au pluriel
identite et technique et industrielle
en defenitive :
Objet composé de différentes substances aux propriétés pharmacologiques, assemblées par un procédé de fabrication.En définitive, le médicament est à la fois :
→ un bien de santé
→ une intervention technique
→ une marchandise
Historique de la pharmacie
etymologie et symbole
Grecque : pharmakôn = le remède ET le poison
Caducée : représentation du serpent d’Epidaure (Grèce) Coupe d’Hygie : le serpent déverse son poison dans cette coupe, ce qui le transforme en remède
historique de la pharmacie definition
Science qui s’intéresse à la conception, au mode d’action, à la préparation et à la dispensation de médicaments
A la croisée de plusieurs disciplines : biologie/chimie/médecine
Dans le langage courant : pharmacie = officine (lieu où sont stockés et délivrés les médicaments par le pharmacien qui peut aussi réaliser des préparations magistrales)
De l’apothicaire au pharmacien
4premiere date
2600 av. J.C. MESOPOTAMIE
Des textes médicaux mêlés à des incantations religieuses sont écrits sur des tablettes d’argile
Sont mentionnés des symptômes, des prescriptions et des conseils
1500 av. J.C. EGYPTE ANCIENNE Papyrus d’Ebers : collection de plus de 800 prescriptions et mention de plus de 700 médicaments différents
Vers an 60 GRECE ANTIQUE
De materia medica, traité de Dioscoride
= base scientifique et critique aux pharmacopoles et droguistes qui fabriquent et vendent leurs produits chimiques aux médecins
RUPTURE ENTRE PREPARATEUR ET MEDECIN
Plantes médicinales = herboristes Remèdes chimiques = apothicaires
De l’apothicaire au pharmacien
Date 5 et 6
FIN MOYEN-ÂGE
Au départ ambulant et souvent assimilés à des charlatans, les apothicaires s’installent dans des boutiques durant cette période.
Ils forment alors la Corporation des apothicaires-épiciers
à 15e siècle Charles VIII regroupe les apothicaires et les épiciers en une seule corporation
FORMATION D’APOTHICAIRE
Exclusivement pratique
→ apprentissage de techniques par compagnonnage
→ notions de latin et de grammaire
=> 4 ans d’apprentissage + 3 à 10 ans de compagnonnage
+ certificat de bonne vie et mœurs = maîtrise
De l’apothicaire au pharmacien
Date 7 et 8
A PARTIR DU XVIème SIECLE
Délivrance de drogues et toxiques comptabilisée dans un registre spécial
AFFAIRE DES POISONS
ET CONSEQUENCES EN 1682
La marquise de Brinvilliers empoisonne son père et ses frères…
= Louis XIV ordonne en 1682 aux apothicaires et épiciers de tenir en lieu sûr et secret les minéraux toxiques très employés (ex. : arsenic) et de noter le nom de ceux à qui ils les avaient vendus.
-> ambivalence des substances
De l’apothicaire au pharmacien
Date 9
DECRET DE 1777
Louis XVI remplace le Jardin des apothicaires par le
Collège de pharmacie
MAIS : apothicaires»_space;> pharmaciens
DONC : séparation des corporations d’apothicaires et d’épiciers car exclusivité de la préparation et monopole de la vente des remèdes aux membres du Collège royal de pharmacie
+ la vente de drogues jugées dangereuses n’est autorisée qu’après la permission spéciale du Lieutenant de Police représentant du Roi
Ce décret induit :
• Transformation et encadrement de la profession
• Monopole de vente
•Encadrement des substances jugées dangereuses
De l’apothicaire au pharmacien
Date 10 part 1
LOI DU 11 AVRIL 1803
Ou du 21 Germinal an XI
Régit l’exercice de la pharmacie :
→ confère notamment aux seuls pharmaciens la possibilité de vendre des remèdes
→ Encadrement des pratiques et de la formation des pharmaciens
→ Seuls les pharmaciens peuvent vendre des remèdes → Système de compagnonnage remplacé par un examen organisé par une faculté/école de pharmacie
→ Organisation de la profession avec des instances (conseil, académie puis Ordre) jusqu’au XXème siècle → Lutte contre les « charlatans » (ex. : lutte contes les cueilleurs de plantes médicinales et les herboristes)
→ Régulation des pratiques
De l’apothicaire au pharmacien
Date 10 part 2
LOI DU 11 AVRIL 1803
Ou du 21 Germinal an XI
Transformation de la pharmacopée :
→ Pharmacopée = recueil donnant la liste des remèdes avec leur origines, leur mode de préparation et leurs effets = CODEX
→ Seulement 2 types de médicaments peuvent être délivrés :
• Préparation magistrale (composition décrite par l’ordonnance du médecin)
• Préparation officinale (composition inscrite dans le Codex)
• Remèdes secrets (composition inconnue mais solide réputation = Ø autorisé par l’Académie de médecine – arrêté
de Metz 1857)
→ Mise à jour progressive du Codex
à préparations non inscrites au Codex = « remèdes secrets »
jusqu’au XIX
- Pharmaciens confectionnent les médicaments dans les pharmacies d’officine
- Préparation à partir de diverses substances pour leur conférer une forme particulière selon les principe de la galenique
- Pharmacopée composite = origine ancienne indienne, chinoise, grecque, arabe, romaine et récente
Essor des specialité
XIXe siecle
definition principe actif
Développement de la chimie organique
= identification et caractérisation des éléments chimiques présents dans les substances organiques
= isoler, purifier et synthétiser les principes actifs (PA)
def PA = Substance chimique susceptible de provoquer un effet spécifique dans l’organisme
exemple de la Quinine
Joseph Caventou et Joseph Pelletier – 1820
Ils transforment de la poudre d’écorce de quiquina en quinine par extraction et concentration du PA
→ utilisée dans le traitement des fièvres
Mélange de 2 sciences :
→ La botanique des plantes tropicales
→ La chimie
Conclusion : La pharmacie nouvelle implique analyse, purification, séparation des matières actives, application des théories de la chimie de Lavoisier
emergence des specialité def specialité
Formules inspirées du Codex avec modification personnelle du médecin ou du pharmacien qui lui donne son nom, ou tour de main particulier pour les préparer.
Plus rarement les spécialités sont des formules originales.
emergence des specialité
1850-1860
→ Préparations magistrales / formules données par le médecin
→ Articles de droguerie
→ Articles d’herboristerie
→ Articles de confiserie
→ Formules exécutées d’après le Codex
→ Remèdes préparés à l’avance et déjà conditionnés pour la vente
emergence des specialité
rupture avec le modele vers 1880
→ Multiplicité des spécialités
→ Fabrication dans des usines
→ Inquiétude des pharmaciens d’officine CAR concurrence les préparation magistrales et les formules du Codex
= Emergence de la chimiothérapie générale
De plus :
→ Mise en œuvre des savoirs de microbiologie
→ Vaccination, sérothérapie
→ Le pharmacien stocke et distribue en fonction des ordonnances des médicaments « prêts à l’emploi »
= Passage à la production et distribution de masse
= Multiplication des spécialités
Quels sont les csq production de masse
→ Grandes entreprises de la chimie investissent le domaine du médicament et rapidement le domine = Systématisation de l’évaluation des thérapeutiques = Ingérence de plus en plus marquée des politiques de santé publique et des compagnies d’assurance
= Marchandisation de la thérapeutique
= Poids économiques des marchés
= Intervention de techniques de vente (publicité…)
Exemple de la chimie des colorants
Bayer, Société chimique des usines du Rhône, Ciba
→ firmes fabricant initialement de colorants et qui vont élargir leur production aux médicaments
Pourquoi ?
Pour un colorant, une formule chimique correspond à une couleur spécifique.
Pour un médicament, un PA correspond à un effet pharmacologique spécifique
Comment ?
Le criblage pharmacologique (screening) est le modèle d’innovation industriel
= test de toutes les substances connues sur des cellules
= analyse des effets
= identification d’effets moléculaire et cellulaires
→ Application thérapeutiques potentielles
tournant dans les années 70 et critiques de l’innovation
Années 1970 = vagues de contestations vis-à-vis des médicaments
→ Pour la première fois, émergence d’un discours critique et d’attaques juridiques sur les médicaments et les stratégies des laboratoires pharmaceutiques par l’opinion publique et certains partis politiques
→ accusations : contribuer aux difficultés de la sécurité sociale, de réaliser des profits éhontés, de creuser le déficit commercial de la France, de tromper les gens sur la valeur thérapeutique des produits, d’aliéné les malades.
→ 1974 : Docteur Henri Pradal publie le premier ouvrage grand public sur les médicaments : Guide des médicaments les plus courants
tournant dans les années 70 et critiques de l’innovation
-> defenseur
Défenseurs de l’industrie pharmaceutique utilisent une terminologie axée sur le progrès, l’innovation, les prouesses de l’industrie, la technicité des équipements ainsi que les bénéfices pour la société
-> crise des années 70 est davantage morale et politique qu’économique
=> Politisation croissante du médicament et de la santé et dans une moindre mesure du développement des mouvements contestataires au sein de la société française. Cette critique s’articule avec une baisse de l’innovation durant cette période.
proteger l’innovation : l’épineuse question de la brevalité des medicaments
Faut il brevete les medicament ?
1844
Vif débat à la chambre des Pairs :
Gay-Lussac et les savants
= qualité des remèdes, garantie la pureté et la stabilité des PA
= +++ importance de l’invention industrielle et la nécessité de la soutenir
Défenseurs de la pharmacie d’officine
= nécessité de préserver un accès libre aux modes de préparation
→ rôle d’agent de lutte contre les fraudes et la mauvaise qualité = menace du monopole que fait planer le brevet
→ conséquences sur les prix et la santé de la population
- Essor des spécialités : débat récurrent sur la propriété intellectuelle du médicament
- Proposition de loi émanant des structures syndicales des industriels et visant à légaliser les brevets de médicaments au nom de la science et de la rétribution de l’inventeur. Pharmaciens qui défendent l’accès aux protocoles et la santé publique
proteger l’innovation : l’épineuse question de la brevalité des medicaments
Faut il brevete les medicament ?
JUSQU’A LA FIN DES ANNEES 1950
Exclusion de la brevetabilité des médicaments
l’épineuse question de la brevetabilité des médicaments
CHANGEMENT RADICAL APRES LA SECONDE GUERRE MONDIALE
Les grands pays producteurs légalisent les brevets de substances thérapeutiques
1959 = France
1965 = Allemagne
1949 = Grande-Bretagne
Pourquoi ?
→ Industrialisation de la production (médicament = marchandise / laboratoires = firmes capitalistes)
→ Normalisation du marché des agents thérapeutiques
→ Evolution du système de santé (assurance-maladie) après 1945
→ Contrôles possibles des industriels
→ Modalité de gestion de la propriété intelectuelle
l’épineuse question de la brevetabilité des médicaments
EN FRANCE
1959 : Brevet spécial du médicament (BSM) intégré au Code de la Santé publique
= Possibilité pour l’Etat de limiter le périmètre et les conditions d’usage des brevets
= Possibilité d’imposer des licences obligatoires au profit de tiers = Annulation si aucune exploitation
1968 : BSM devient un brevet usuel
Validité : 20 ans, possibilité depuis les années 1990 d’avoir un certificat complémentaire de 5 ans en raison des contraintes de développement des produits + autorisation de mise sur le marché
l’épineuse question de la brevetabilité des médicaments
CONCLUSION
Historiquement, on constate que la brevetabilité des agents thérapeutiques ne va pas de soi.
Les impératifs de santé publique se croisent avec les intérêts industriels de développement de leur activité et de garanties quant à la protection de leur innovation.
Les essais cliniques et la médecine des preuves
modele biomedical =
Mais
Modèle biomédical =
1) Criblage pharmacologique 2) Phases d’étude pré-clinique 3) Phases d’étude clinique
MAIS : Le contrôle de la qualité de production industrielle ne suffit pas pour s’assurer que le médicament ne représente aucun danger pour les patients.
Les essais cliniques et la médecine des preuves
Catastrophe et mise en place
→ CATASTROPHES PHARMACEUTIQUES AU XXème SIECLE Exemple : Thalidomide
→ Utilisé dans les années 50 comme sédatif et anti-nauséeux
→ MAIS chez les femmes enceintes = phocomélie chez les nouveau-nés
→ Entre 10 000 et 20 000 naissances dans le monde
= Mise en place de systèmes de régulation → évaluation des nouveaux médicaments sur des animaux et des êtres humains
Notion de balance bénéfice/risque et qui fonde l’évaluation de la mise sur le marché des médicaments depuis les années 1960.
LE MODELE DE RECHERCHE EN PHARMACEUTIQUE
BASE DE LA VALIDATION POUR ÊTRE AUTORISE SUR LE MARCHE
Phase pre-clinique
Evaluation sur des modèles animaux, généralement des souris, afin de déterminer la toxicité du produit et confirmer son mécanisme d’action.
LE MODELE DE RECHERCHE EN PHARMACEUTIQUE
Phase clinique I
Petit nombre de personnes et visent avant tout à évaluer la toxicité de façon à déterminer la dose la mieux adaptée.
LE MODELE DE RECHERCHE EN PHARMACEUTIQUE
Phase clinique II
Plus grand nombre de sujets de façon à obtenir des premiers résultats d’efficacité (d’études contrôlées ou comparatives )
→ Médicament expérimental vs. un autre traitement ou un placebo (médicament sans principe actif)
Un principe de « randomisation » est souvent mis en œuvre consistant à attribuer de manière aléatoire les sujets au bras expérimental ou comparatif.
LE MODELE DE RECHERCHE EN PHARMACEUTIQUE
Puis
Puis : analyse statistique permet de déterminer si le médicament expérimental est supérieur au traitement comparatif.
LE MODELE DE RECHERCHE EN PHARMACEUTIQUE
Phase III
Grand nombre de sujets (généralement plusieurs centaines) pour confirmer les preuves d’efficacité et de sécurité.
LE MODELE DE RECHERCHE EN PHARMACEUTIQUE
=
àBase de la validation de l’ensemble pour être autorisé sur le marché
= Généralisation des essais cliniques
= Médecine des preuves : Utilisation consciencieuse, explicite et judicieuse de la meilleure preuve (donnée) actuelle dans la décision de soin d’un patient
LA RANDOMISATION
pk?
- > permis d’intégrer des méthodes statistiques issues de l’agronomie à la méthodologie des essais cliniques.
- > années 1950, beaucoup de « médicaments miraculeux » ont été utilisés
- > permet aux médecins de faire la différence entre médicaments efficaces et inutiles, et de savoir différencier les médicaments d’une même classe.
- > Les essais contrôlés randomisés sont alors utilisés comme des étalons de mesure pour vérifier les affirmations des firmes pharmaceutiques.
La randomisation Quels criteres ?
→ Groupe de témoins non traités
→ Tirage au sort pour déterminer une répartition des patients entre témoins et traité
→ Les résultats doivent être analyser en ignorant le traitement que suivait le patient (notion de double aveugle)
→ Sélection des patients selon un protocole préétabli
La randomisation
But
Avantage
Critique
BUT ?
Fondement stat. des essais randomisés : Ronald Aylmer Fisher -Maximiser l’information obtenue à partir d’une seule expérience -Maximiser la fiabilité d’un résultat expérimental donné
AVANTAGES
- Elimine les biais des patients et des chercheurs
- Contre les préférences thérapeutiques des praticiens
CRITIQUES
→ Remise en cause de l’impartialité des médecins
→ Usage de placebo n’est éthiquement pas acceptable si le patient est incurable
La randomisation Comment ce modele s’est diffusé
- La compétition croissante entre les producteurs de médicaments
- La réglementation plus stricte sur l’autorisation de commercialiser de nouveaux médicaments
- Le besoin croissant de contrôler les dépenses de santé …ont stimulé la diffusion de ce modèle
Exemple du vioxx
quest ce que le viox
1ere essais
Commercialisé par le labo Merck en 1999 aux Etats-Unis comme antidouleur (arthrose)
Etude VIGOR pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde
8076 patients
Essai randomisé multicentrique en double-aveugle vs. Naproxen
Résultats :sous Vioxx, le taux d’événements cardiovasculaires graves est supérieure à sous Naproxen
Argument :Le Vioxx ne provoque pas plus d’accidents cardiovasculaires, mais que le Naproxen a un effet cardioprotecteur
Extension d’AMM accordée par la FDA en 2002
Exemple du vioxx
2e essais
Etude VIGOR + APPROVe pour une extension dans la prévention des polypes colorectaux
2500 participants sur 3 ans (critères de recrutements plus larges)
Essai randomisé et contrôlé vs. Placebo
Résultats préliminaires = Merck retire le médicament du marché mondial Les sujets sous Vioxx subissent 7,5 accidents cardiovasculaires graves de plus pour 1000 patients traités par an.
L’argument concernant le Naproxen ne tient plus
Naissance de la régulation du médicament
XIX
premiere moitie XIXe
Au XIXème siècle, le contrôle des produits pharmaceutiques est déterminé par une police sanitaire.
Première moitié du XIXème siècle, plusieurs décrets ont établi les procédures d’autorisation des remèdes nouveaux et les fabricants de spécialités sont appelées à s’y soumettre. MAIS aucun contrôle n’est exercé sur ces produits.
Naissance de la régulation du médicament
Année 20
Année 30
Années 1920 : essor des exportations = nécessité d’une nouvelle législation pour certains pays acheteurs
→ les pharmaciens industriels élaborent les procédures de contrôle
→ décret du 13 juillet 1926 pour une réglementation qui définisse les produits préparés à l’avance et délivrés par l’officine (parmi lesquels se trouvent les spécialités)
= plus de remise en cause de l’existence des spécialités
Années 1930 : législation relative aux remboursements de spécialités sur certaines conditions par l’assurance-maladie = reconnaissance légale des produits
Naissance de la régulation du médicament
consequence
→ Les produits sont de plus en plus fiables car +++ contrôles au cours de la fabrication et +++ d’efforts pour assurer des caractères identiques quel que soit le lot
→ Augmentation du souci de la valeur thérapeutique des produits
→ Adaptation aux attentes de la clientèle
Naissance de la regulation du médicament
loi du 11 sept 41
• Réglemente l’exercice officinal et la vente en gros
• Restructure l’inspection pharmaceutique
• Reconnaissance de 3 métiers différents de la pharmacie : officine, fabricant, droguiste-
répartisseur
• Contrôles plus rigoureux de la fabrication
• Spécialités vendues que après autorisation (Visa) dispensée après un examen technique
du produit
• Création du Conseil supérieur de la Pharmacie chargé de défendre les intérêts moraux
et matériels de la profession
Comment obtenir un visa qui le donne qu’est ce que le cts
qui le donne ? Le ministre de la Santé publique sur proposition du Comité technique des Spécialités (CTS)
qu’est ce que le CTS? Comité composé de membres de l’académie de médecine, de professeurs aux facultés de médecine et de pharmacie et de praticiens.
COMMENT OBTENIR UN VISA ?
QUE PEUT FAIRE LE CTS ?
→ peut procéder à des essais et des expertises d’ordre chimique, physique, microbiologique, pharmacologique ou thérapeutique
→ peut exiger des précisions complémentaires et ordonner d’autres essais
COMMENT OBTENIR UN VISA ?
pr les nvl
pr les anciennes
POUR LES NOUVELLES SPECIALITES : Montrer : • Un caractère nouveau • Un intérêt thérapeutique • S’avérer sans danger
POUR LES ANCIENNES SPECIALITES : Montrer qu’elles sont sans danger
EXEMPLE DU STALINON
Origine medicament
1950 : G. Feuillet (pharmacien) est victime d’une furonculose et est soigné par une préparation à base d’étain
= imagine un nouveau produit composé de sel d’étain pour traiter cette maladie
Feuillet part d’une molécule déjà existante dont l’exploitation est abandonnée
Ex stalinon
essais et demande visa
fabrication et emissio
Visa pour extension de formule ancienne
→ demande à un labo 26 grammes de produits sans aucun contrôle
1953 : Feuillet demande au LNCM de réaliser des tests de toxicité
= résultats satisfaisants
Puis soumission du dossier au CTS
= avis favorable
2000 exemplaire + 2000 échantillons médicaux
→ bonne réputation auprès des praticiens jusqu’en 1954
Ex stalinon
1954 DEBUTS DES PROBLEMES…
Un précipité se forme dans les perles
→ l’industriel colore les perles pour les rendre opaques
Malades traités avec Stalinon sont atteints d’encéphalites sans fièvre → aucune réponse de la part de l’industriel car le médicament a été autorisé par le CTS
1954 : Un homme meurt d’un œdème cérébral + plusieurs morts brutales à causes d’œdèmes cérébraux
= suspension du produit
Ex stalinon
consequence administrative
legislative
ADMINISTRATIVES 110 décès 150 infirmes → Visa retiré en juin 1954 Remise en questison du LNCM, CTS et des Visas.
LEGISLATIVE
L’Assemblée Nationale et le ministère juge la loi de 1941 inefficace
= réforme du Visa
= Décret de 1960 : brevet spécial du médicament
Ex du stalinon
consequence juridique
1957 :
→ Tribunal correctionnel
= condamnation du fabricant à 2 ans d’emprisonnement et 1 million de francs d’amende
→ Tribunal administratif
= responsabilité de l’Etat qui accorde le visa et doit veiller au respect des procédures
Financer le médicament est-ce financer la recherche ?
Etude 2004 : 800 millions de dollars = investissements moyens dans la recherche pour trouver un nouveau médicament
montant extrêmement élevé a plusieurs conséquences:
• Cela provoque une « panne de l’innovation »
• Cela augmente le nombre de « traitements de niche »
• Pose des questions éthiques concernant les stratégies de l’industrie
pharmaceutique
