Complexe overerving Flashcards
Waardoor komt genetische variatie?
- SNP’s (single nucleotide polymorfisme)
- Diploid genoom (2 setjes chromosomen)
- Recombinatie (meiotisch)
- CNV’s (copy number variation)
- Inversies
- Repeats
- Epigenetica
Wat kan er gebeuren met de hoeveelheid van het genoom?
- Mist genetisch materiaal (deletie)
- Teveel aan genetisch materiaal (duplicatie/gain)
Wat kan er veranderen aan de functie van het gen/eiwit wat kan leiden tot ziekte?
- Disruptie structuur gen (translocatie, inversie, insertie)
- Verandering aminozuurvolgorde (missense, frame-shift, STOP codon)
- Effect op mRNA (nonsense mediated decay): er wordt een eiwit gevormd, maar het eiwit is niet goed dus wordt meteen afgebroken.
- Effect op splicing: als dit op de verkeerde plek gebeurd krijg je niet het eiwit dat je zou moeten hebben
- Gain of functie: het eiwit dat normaal een bepaalde functie zou uitvoeren voert dat veel sterker uit dan zou moeten.
Chromosomale afwijkingen en overerving
De meeste numerieke chromosomale afwijkingen zijn niet erfelijk. Er kan ook een translocatie zijn, gebalanceerde translocaties zijn WEL overerfbaar.
Welke afwijkingen heb je binnen chromosomen?
- Deletie
- Inserties: toevoeging van een of meerdere nucleotiden in een gen
- Translocatie: DNA segment wordt van het ene naar het andere niet-homologe chromosoom verplaatst
- Inversie (binnen zelfde chromosoom): omdraaien van een deel van chromosoom
- Duplicatie
Autosomaal dominante overerving
- Meerdere generaties
- Heterozygoot heeft fenotype
- Mannen en vrouwen beiden aangedaan
- 50% kans op aandoening voor nageslacht
Er kan ook een de novo mutatie zijn. Verder kan mosaicisme een rol spelen en verlaagde penetrantie. Er kan ook nog variatie zijn in fenotype en genotype.
Mosaicisme
(bij autosomaal dominant)
als een mutatie in het genetisch materiaal van de zygoot plaatvindt hebben wel alle cellen hetzelfde genetische materiaal en dus de mutatie.
* Vaak ernstige afwijkingen en dus geen nageslacht
* Vaak niet erfelijk voor ouders, mogelijk wel erfelijk voor nageslacht kind
verlaagde penetrantie
Ook kan een verlaagde penetrantie voorkomen: niet elk individu krijgt uiting ervan, het kan generaties overslaan
Wat is een voorbeeld van variatie in feno- en genotype
Lynch syndroom (MLH1, MSH6, MSH2, PMS2): kanker predispositie. Met dezelfde aanleg hoef je niet dezelfde verschijnselen te hebben.
* Genetische (locus) heterogeniteit: 4 genen veroorzaken vergelijkbaar fenotype
* Onvolledige penetrantie: niet iedereen krijgt kanker
* Wisselende expressie: leeftijd van presentatie/type kanker
Autosomaal recessief
- Enkele generatie/gezin aangedaan
- Heterozygoot is drager
- Homozygoot is aangedaan
- Mannen en vrouwen zijn even vaak aangedaan
Deze overerving zie je vaker bij bloedverwantschap tussen de partners (consanguine overerving).
X-linked recessieve aandoeningen
Moeders zijn vaak drager, wordt vooral bij mannen gezien. Jongens die het erven van moeder krijgen de ziekte, dochters hoeven geen klachten te hebben.
* Geen man-man overerving!
* Mannen vaker aangedaan dan vrouwen
Bijv. Duchenne en hemofilie
X-linked dominant
Mannen en vrouwen kunnen het fenotype krijgen, zowel van vader als moeder.
* Dochters van aangedane mannen zijn allemaal aangedaan, vader kan het niet aan zoon doorgeven
* Geen man-man overerving
* Vrouwen zijn vaak milder aangedaan dan mannen doordat vrouwen een compensatiemechanisme hebben door hun 2e gelijke dosis aan X-genen, of alleen vrouwen zijn aangedaan (lethaal voor mannen)
Wat is het fragiele X-syndroom
Vorm van een ernstige verstandelijke beperking. Is X-linked, maar niet dominant (semi-dominant). Vooral mannen zijn aangedaan, vrouwen vaak mild (bijv. leerproblemen).
CGG repeat:
* Volle mutatie: meer dan 200 keer
* Premutatie: geen grote problemen, maar voor kind mogelijk wel. Ze hebben dus geen FXS, maar wel een ander fenotype (neurologisch beeld, vervroegde overgang).
Y gebonden overerving
- Alleen mannen aangedaan
- Aangedane mannen hebben een aangedane vader
- Alle zoons van aangedane vader zijn aangedaan
Maternale overerving, mitochondrieel
Komt alleen uit de maternale lijn (alleen van moeder op kind overerving). Zijn vooral neurologische dingen.
* Transmissie via moeder
* Geen transmissie via vader
* Beide seksen kunnen aangedaan zijn (bepaald door heteroplasmie): klein deel van mitochondrieel DNA wordt doorgegeven, je kan pech hebben dat je meer van de gemuteerde variant hebt dan wildtype. Maakt verschil of je er klachten van krijgt.
Wat is genomische imprinting?
Er is verschil in expressie van genen, afhankelijk van maternale of paternale afkomst. Epigenetische modificatie speelt rol.
* Silver Russel syndroom: kleine lengte, dun, failure to thrive, maternale UPD 11
* Backwith-Wiedemann syndroom: groot, grote tong, omphalocele, risico op tumoren, paternale UPD11
UPD: uniparentale disomie (2 chromosomen van zelfde ouder).
Wat is het disease threshold?
- Monogeen: als je een erfelijke eigenschap met een variant is het genoeg om de ziekte te ontwikkelen.
- Near monogeen: als er kleine andere effecten zijn die bij kunnen dragen voordat je een aandoening ontwikkelt
- Polygeen: genen spelen een kleine rol, er zijn andere dingen die een groot effect hebben voor de ontwikkeling van de ziekte
o Komen vaak voor
o Veroorzaakt door veel mutaties met een zwak effect
o Hoe meer polygeen, hoe lastiger te bepalen wat nou het effect is op een ziekte
GWAS
testen of een ziekte-gen en een SNP (of andere variant) samen meer voorkomen dan te verwachten op basis van kans. Hier heb je hele grote groepen mensen voor nodig om er iets over te zeggen.
Nature of nurture voor ziektes?
Ouders geven hun kinderen niet alleen de genen, maar ook dezelfde omgeving, dat een aandoening in de familie voorkomt wil niet altijd zeggen dat het genetisch is. Hoe bepaal je het verschil van invloed? Dit kan met tweelingstudies.
