Antivíricos Flashcards
Quais os vários tipos de vírus em função do seu material genético?
Podem ter:
1) DNA
2) RNA:
- > molécula circular
- > molécula dupla
Qual a maior diferença entre antivíricos e antibióticos a nível de espectro?
Os antivíricos estão geralmente associados a um só tipo de vírus:
1 antivírico- 1 vírus
Quais as excepções de antivíricos que podem ser usados contra mais que um tipo de vírus?
Os fármacos usados contra o VIH também podem ser usados para combater a Hepatite B;
O grupo de fármacos para tratar Virus Herpes
Qual a causa da dificuldade em arranjar alvos com toxicidade selectiva para as células infectadas nos antivíricos?
Esta dificuldade deve-se ao facto dos vírus incorporarem o nosso genoma, ribossomas, enzimas, etc.. para se reproduzirem.
Qual a abordagem para controlar a disseminação de doenças virais?
Medidas de saúde pública e vacinação;
Medidas sintomáticas também: isolar do pessoas do contacto com populações de risco (idosos, imunodeprimidos)
Ciclo de vida de um vírus
1) ligação do vírus ao receptor da membrana da célula hospedeira;
2) entrada para dentro da célula hospedeira;
3) descapsidação;
4) tradução do material genético;
5) replicação do genoma: fosforilação dos ácidos nucleicos;
6) formação de novos viriões;
7) libertação do vírus;
Qual a principal terapêutica numa infeção viral?
Reforço do sistema imune
Quais as várias classes farmacológicas de antivíricos?
1) inibidores da adesão e entrada;
2) inibidores da descapsidação;
3) inibidores da neuraminidase;
4) inibidores da expressão genética;
5) inibidores da replicação do genoma viral- inibidores da polimerase:
a) análogos nucleosídicos;
b) análogos não nucleosídicos;
6) inibidores da replicação do genoma viral- outros mecanismos:
a) inibidores da integrase;
b) inibidores NS5A;
7) inibidores da maturação do vírus: inibidores das proteases
Inibidores da adesão e entrada: exemplos?
Maraviroc
Enfuvirtide ou T-20
Inibidores da adesão e entrada
- Medidas “preventivas”
* Não necessitam de entrar na célula para funcionar.
Maraviroc
• Inibidor da adesão e entrada
• Antagonista do receptor das quimiocinas CCR5 (proteína que se encontra na membrana do hospedeiro): essencial para estabelecer a ligação entre o vírus e a célula e permitir a invasão. (co-receptor na célula TCD4+)
• Indivíduos com deleção do gene para CCR5 são resistentes a infeção por
VIH.
• Não ativo contra estirpes do VIH com tropismo para o CXCR4
• Usos: VIH em associação com outros antirretrovíricos quando níveis
indetetáveis de vírus com tropismo para o CXCR4.
• RA: perturbações GI e CNS
• resistência: tratamento prolongado leva a tropismo pelo CCR4 e CXCR4: daí não se usar isoladamente e só em última linha.
Enfuvirtide ou T-20
• Inibidor da adesão e entrada
• Peptídeo; estruturalmente semelhante/análogo a gp41 (medeia a fusão
membranar): mimetiza e impede a acção da gp 41 do vírus, que é uma macromolécula responsável por criara um canal de passagem para a entrada do vírus
• administração subcutânea 2 vezes/dia pouco uso clínico e baixa adesão
• há formação de ligações covalentes que impede alterações conformacionais, não havendo formação de poro.
•Usos: VIH em associação com outros antirretrovíricos quando fármacos de
1ª linha falharam.
• RA: Pneumonia bacteriana, reações de hipersensibilidade, reações locais, choque anafilático
Uncoating/ Descapsidação
- libertação do genoma viral
- através de enzimas virais ou do hospedeiro
- rápido
- completa ou parcial
Inibidores da Descapsidação
- Poucos fármacos a actuar nesta fase
* Os que existem são importantes na luta contra a o virus da GRIPE: única utilização actual
Inibidores da Descapsidação. exemplos
- Amantadina
- Rimantadina
Descapsidação do vírus Influenza
1) fusão do vírus com a membrana plasmática do hospedeiro por endocitose mediada por receptor: Hemaglutinina (HA) e Neuraminidase (NA) são proteínas na superfície viral essenciais. HA liga-se ao Ácido Siálico (presente na membrana do hospedeiro) e permite a fusão
2) Libertação do genoma viral: Proteína viral M2 (canal iónico) permite o influxo de protões para dentro do endossoma. Há acidificação do meio que destrói a cápside e liberta o material genético.
A NA tem um papel essencial depois da replicação do virião: permite a ruptura da ligação entra a HA e o ácido siálico quando há libertação do virião.
Amantadina
• Inibidor da descapsidação
• Oclusão física do canal iónico dependente do pH – M2 Evitam a
dissociação da matriz proteica do virião da restante ribonucleoproteína. Não há libertação do material genético nem replicação.
• Usos: Ativos contra Influenza A (não ativos contra B e C).
• RAM: sensação de cabeça leve e dificuldade de concentração
(efeitos sobre canais iónicos no SNC – é também usada como Antiparkinsónico)
• Alta taxa de resistências! – Vírus mantêm capacidade de replicação e
patogenicidade: a sua patogenicidade não diminui como é habitual quando há mutações que conferem resistência. A Amantadina já não é usada por isso: só em países com baixos recursos e sem alternativas.
Rimantadina
• Inibidor da descapsidação
• Oclusão física do canal iónico dependente do pH – M2 Evitam a
dissociação da matriz proteica do virião da restante ribonucleoproteína.
• Usos: Ativos contra Influenza A (não ativos contra B e C).
• RAM: menos efeitos neurológicos no idoso
• Alta taxa de resistências! – Vírus mantêm capacidade de replicação e
patogenicidade.
Inibidores da Neuraminidase: exemplos
Zanamivir e Oseltamivir
Zanamivir
: Inibidor da neuraminidase no Influenza A e B- bloqueio competitivo e reversível: impede a ligaçã do NA ao ácido siálico.
• Baixa biodisponibilidade oral administração por inalador, absorção na mucosa nasal ou por via EV.
• poucas resistências e não muito preocupantes
• Ambos: Redução da duração dos sintomas da gripe (1 dia) se tomados no
intervalo de 2 dias após início de sintomas.
• Resistências: reduzem a potência dos vírus mutantes.
• RA: náuseas, vómitos, dispepsia e diarreia (menos severos se inalados)
Oseltamivir
Inibidor da neuraminidase
• é o mais usado no contexto de gripe (nome comercial:Tamiflu)
• Biodisponibilidade oral de 75%.
• Profilaxia de casos de gripe em populações suscetíveis (lares de
idosos)
• Tratamento de doentes em risco de infeção severa
(imunocomprometidos).
• bem tolerado
• Ambos: Redução da duração dos sintomas da gripe (1 dia) se tomados no
intervalo de 2 dias após início de sintomas.
• Resistências: reduzem a potência dos vírus mutantes.
• RA: náuseas, vómitos, dispepsia e diarreia (menos severos se inalados)
Inibidores da Expressão genética: exemplos e generalidades?
• Telaprevir e Boceprevir, Simeprevir, Paritaprevir
• Todos os fármacos se ligam à protease vírica com uma potência muito
maior do que às proteases humanas.
• Nenhum aprovado em monoterapia: Telaprevir, boceprevir e simeprevir –
associação com INFalfa e ribavirina (Tx padrão da HepC) da taxa de
doentes com “resposta virulógica sustentada”. (não existem monoterapias para casos de Hepatite C devido à alta taxa de mutações que conferem resistências)
• 6 meses de tratamento limitados pela não adesão à terapêutica (INF
injetável e RA).
• altas taxas de abandono do tratamento: duração e RAM (anemias severas)
VHC: características gerais
• hepatotrópico e insidioso: infecções que evoluem ao longo dos anos
• transmissão associada ao uso de drogas EV e por via sexual (homossexuais)
• morte por: insuficiência hepática grave (cirrose) ou hepatocarcinoma.
• VHC: Causa doença hepática grave e mais mortes nos EUA do que o VIH.
• 1ª etapa depois da entrada na célula = tradução do genoma viral
poliproteína
• Protease NS3/4A - clivagem da poliproteína e contrariar a ação do
interferão alfa.
Pode haver: - progressão para hepatite C crónica se a via do INF não conferir resposta eficaz
- resolução espontânea se a via do INF for eficaz
Telaprevir e Boceprevir
1º inibidores NS3/4A
Já não se usam em Portugal
Simeprevir, Paritaprevir
• Primeiros fármacos a curar a Hep C, teoricamente.
• Toma única diária; perfil de efeitos adversos mais favorável.
• Aprovados em esquemas de associação com inibidores da replicação do
vírus (sem INF alfa; 3 M de Tx–> RAM mais favoráveis):
• Simeprevir + Sofosbuvir
• Paritaprevir + Ombitasvir e Dasabuvir
• Paritaprevir – formulação com Ritonavir (boost por inibição do
metabolismo hepático – contraindicado se Doença Hepática Crónica descompensada)
• Limitações: específicos para determinados genótipos do HCV ( 1 e 3 são os mais frequentes em Portugal, sendo que diferentes genótipos têm diferentes respostas à terapêutica)
Inibidores da replicação do genoma viral - inibidores da polimerase: generalidades
• A maioria dos vírus codifica as próprias polimerases – enzimas muito
diferentes das polimerases humanas excelentes alvos terapêuticos.
• Muitos vírus clinicamente importantes possuem polimerases que se
tornaram alvos de fármacos aprovados - herpesvirus, VIH, VHB, VHC - A
maioria destes fármacos são designados análogos nucleosídicos – análogos
estruturais de nucleosídeos fisiológicos.
• Outros designam-se de análogos não-nucleosídicos
Inibidores da replicação do genoma viral - inibidores da polimerase: análogos nucleosídicos
• necessitam de ativação (para serem incluidos no ácido nucleico) por fosforilação a trifosfatos de nucleosídeos.
• competem com os substratos naturais das polimerases inibem a
polimerase.
• são incorporados no DNA ou RNA viral terminam o elongamento.
• Seletividade depende do grau de eficiência/dependência na fosforilação do fármaco
por enzimas víricas e do grau de inativação da polimerase vírica vs
inativação das polimerases humanas. (quanto mais dependência pelas virais, melhor: só funcionará nas células infectadas)
• os diferentes análogos empregam múltiplas variações destas
características.
Análogos nucleosídicos anti-herpesvírus (HSV)?
Inibidores da replicação do genoma viral - inibidores da polimerase
ACICLOVIR
As infeções por HSV são:
• Maioritariamente não fatais em imunocompetentes.
• Algumas infeções graves: infeções oculares e herpes genital; “Zona” (VZV); encefalite associada a herpes genital
• Imunodeprimidos: esofagite por HSV, retinite ou encefalite por CMV –
podem ser fatais.
• Latência: não existem fármacos ativos nesta fase
Aciclovir
Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV): Inibidor da replicação do genoma viral - inibidor da polimerase
• Usos: HSV, VZV (varicela).
• Indíce terapêutico elevado = elevada seletividade:
• Cinase da timidina do HSV e VZV fosforila o aciclovir de forma mais
eficiente do que as cinases humanas da concentração de aciclovir
fosforilado nas células infetadas pelo vírus. Só activado em células infectadas.
• semelhança com a deoxirribose: incorpora-se nos ácidos nucléicos
• Administração oral com baixa biodisponibilidade = ideal é tópica ou e.v. (situações + graves);
• Bom para tratar meningites virais: distribuição ampla, atinge LCR;
• Resistências raras em imunocompetentes = mais frequentes (5-10%) em infeções oculares por HSV ou em imunocomprometidos
RAs aciclovir
São mínimas - náuseas, cefaleias, encefalopatia (rara), insuficiência renal aguda (em administração e.v.)
Precauções uso aciclovir
Hidratar doente;
Vigiar função renal
Valaciclovir
Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV);
Aciclovir + valina (a.a.):
- 5x maior biodisponibilidade oral (boa absorção GI);
- Convertido a aciclovir
Famciclovir e penciclovir
Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV);
Mecanismos semelhante ao aciclovir:
- Famciclovir: forma oral;
- Penciclovir: forma ativa, uso tópico no herpes labial
Ganciclovir
Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV);
Análogo acíclico da guanosina;
Mais potente que aciclovir para CMV (fármaco 1ª linha, molécula de eleição para CMV);
Mais semelhante à desoxiguanosina = maior toxicidade (só usado em infeções graves);
Concentrado preferencialmente nas células infetadas por CMV: cinase vírica UL97 (só fosforila ganciclovir);
RA: depressão medular, mutagénico, carcinogénico, contraindicado na gravidez, neurotóxico;
Resistências: mutação UL97 e genes DNA polimerase;
Perfil de tolerância baixo;
Farmacocinética:
- Tempo de semivida 2-4h;
- Administração e.v.;
- Não é metabolizado;
- Excreção renal
Valganciclovir
Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV);
Pró fármaco do ganciclovir com maior biodisponibilidade;
Administração oral;
Cidofovir
Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV);
Já fosforilado - mimetiza desoxicitidina monofosfato (não depende de cinases víricas);
Indicado só no tratamento de infeções por vírus com mutação da UL97 resistentes ao ganciclovir;
Administração e.v.;
Semivida intracelular elevada - posologia semanal;
Usos: retinite por CMV em VIH/SIDA;
RA: nefrotoxicidade (é fármaco de última linha)
Análogos nucleosídicos anti-VIH
Inibidores da replicação do genoma viral - inibidores da polimerase;
Apenas existem fármacos contra formas replicativas do vírus
Zidovudina (azidotimidina - AZT)
Análogo nucleosídico anti-VIH;
Fármaco de 1ª linha contra VIH;
Substrato da cinase da timdina celular (VIH não possui cinase própria) -> AZT monofosfato -> acumulação em todas as células (infetadas ou não) = Maior toxicidade e menor seletividade;
Inibição da TR do VIH maior do que inibição das DNA polimerases humanas;
Resistência inexorável em monoterapia - mutações genes da DNA polimerase;
RA: depressão da MO (anemia, neutropenia), nefrotoxicidade;
RAs levaram ao uso de doses subótimas de AZT
Seletivade e toxicidade de AZT em comparação com aciclovir
Maior toxicidade;
Menor seletividade
Dos análogos nucleosídicos anti-VIH, qual o + seletivo?
Aciclovir
Dos análogos nucleosídicos anti-VIH, qual o - seletivo?
Zidovudina - tem, no entanto, a maior afinidade para TR (transcriptase reversa)
Abacavir, Didanosina, Estavudina, Tenofovir
Análogos nucleosídicos anti-VIH;
Mecanismos de ação e mecanismos de resistência similares ao AZT;
Doses eficazes com menos toxicidade que AZT;
Abacavir
Análogo de guanosina;
Fármaco de 1ª linha
Didanosina
Análogo de adenosina;
Não é usado
Estavudina
Análogo da timidina;
Não é usado
Tenofovir
Análogo da adenosina;
Já fosforilado;
Administração 1x/dia;
1ª linha HIV + atividade TR VHB
Lamivudina (3TC) e emtricitabina (FTC)
Análogos nucleosídicos anti-VIH;
Estereoisómeros L;
Diferentes mecanismos de resistência = resistência rápida, mas resistência a um não confere ao outro;
Usados em associação
Quais os análogos nucleosídicos anti-VIH também usados contra VHB, normalmente em co infeção com VIH?
Lamivudina (3TC);
Emtricitabina (FTC);
Tenofovir
Quais os análogos nucleosídicos anti-VIH que inibem de forma potente a polimerase do VHB?
- Adefovir (fosfatado);
- Telbivudina (L-timidina);
- Entecavir (análogo da guanosina, com atividade TR VHB);
Quais os análogos nucleosídicos anti-VIH e anti-VHB com resistências rápidas?
Lamivudina; (anti-VIH)
Emtricitabina; (anti-VIH)
Telbivudina (anti-VHB)
Mecanismos de resistência ao entecavir
São necessarias múltiplas mutações
Qual o risco dos doentes infetados com VHB de forma crónica?
Hepatocarcinoma (silencioso)
RAs dos análogos nucleosídicos anti-VHB
- Adefovir, telbivudina e entecavir são bem tolerados, mas a toxicidade mitocondrial é um risco para todos;
- Miopatia;
- Neuropatia periférica (telbivudina);
- Acidose lática (com todos);
- Lipodistrofia;
- Pancreatite;
- Miopatia;
- Cardiomiopatia
Porque é que todos os análogos nucleosídicos anti-VHB têm toxicidade mitocondrial?
Ancestralmente, a mitocôndria é bactéria = é uma estrutura mais rudimentar
Análogos nucleosídicos anti-VHC
Surgem da tentativa de reprodução do sucesso com inibição da DNA polimerase
Sofosbuvir
Análogo nucleosídico anti-VHC;
1º inibidor da RNA polimerase;
Análogo uracilo;
Possui grupo fosfato like - não precisa de fosforilação intensa;
Fosforilado por cinases celulares = semivida intracelular elevada;
1º regime totalmente oral (sem IFN-alfa), com ribavirina
Resistências - mutações gene RNA polimerase (conferem baixa virulência ao vírus);
Associação com simeprevir (inibidor proteases) ou ledispasvir (inibidor NS5A) = regime 2 a 3 meses leva a cura;
RA: bem tolerado
Ribarvina
Análogo nucleosídico anti-VHC;
Fármaco antigo;
Análogo da guanosina que inibe enzimas dependentes de GTP;
Muitas RA: anemia hemolítica
Inibidores não nucleosídicos da DNA polimerase
Surgem da tentativa de aumentar a seletividade dos fármacos para as enzimas víricas
Foscarneto
Inibidor não nucleosídico da DNA polimerase;
Largo espetro - infeções HSV e CMV graves quando há insucesso com aciclovir e ganciclovir;
Não requer ativação: inibe diretamente a DNA polimerase (de forma reversível), por analogia com pirofosfato;
Seletividade menor que aciclovir = inibe crescimento celular em doses não muito superiores às doses anti-HSV;
RA: toxicidade renal
Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa
High throughput screening com base no alvo:
- 1ª geração (resistência cruzada);
- 2ª geração (atividade na presença de mutação K103N)
Inibição do alvo diretamente - sem necessidade de modificação química;
Ligação perto do centro catalítico da TR: permite ligação ao RNA e ao nucleosídeo mas não aos 2;
Biodisponibilidade oral;
Menor toxicidade;
RA: rash;
Usados em associação
Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa de 1ª geração
- Efavirenz
- Nevirapina
- Delavirdina
Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa de 2ª geração
- Etravirina
- Rilpivirina
Limitação dos inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa
Desenvolvimento rápido de resistências (uma única mutação afeta gravemente a ligação) => usados apenas em associação
Efavirenz
1º anti VIH de toma única diária;
Até há pouco tempo era o mais potente;
Não desenvolve resistências quando usado em associação
Efavirenz + tenofovir + FCT
1 comprimido
RA: perturbações neuropsiquiátricas
Quais os inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa mais usados hoje em dia?
Rilpivirina;
Efavirenz
Rilpivirina + tenofovir + FTC
1 comprimido;
1ª linha apenas quando:
a) Carga viral > 100000 cópias/mL;
b) >200 células CD4/mm3
Inibidores NS5A anti-VHC
Surgiram há pouco tempo;
- Ledispavir;
- Ombistasvir;
- Daclatasvir;
- Velpatasvir (o + pantogenotípico)
Ligação a uma pequena fração da NS5A produz grandes efeitos = IC50 muito baixa
Ativos contra vários genótipos = esquema terapêutico pangenotípico
Resistências rápidas = Apenas usado em associação
Associação ledipasvir + sofobusvir
Muitas interações farmacológicas com indutores da glicoproteína P (fenitoína, rifampicina, tipranavir, ritonavir)
NS5A
Proteína vírica essencial para replicação viral
Inibidores da integrase do VIH
Usados em associação com nucleosídeos;
- Raltegravir
- Elvitegravir
- Dolutegravir
Quais os inibidores da integrase do VIH com baixa barreira genética (mais resistências)?
Raltegravir;
Elvitegravir
[Dolutegravir tem elevada barreira genética]
Raltegravir
Aprovado em pediatria
Associação de elvitegravir com…
Usado com:
- Tenofovir;
- FTC;
- Cobicistat (inibidor CYP450)
Associação de dolutegravir com…
Usado com:
- Abacavir;
- Lamivudina
Maior barreira a resistência genética
Inibidores da maturação dos vírus
Há alguns vírus, incluindo o HIV, em que a “montagem” das proteínas com os ácidos nucleicos não é suficiente para a formação de viriões infecciosos - é preciso um passo adicional: a MATURAÇÃO.
Há proteases esssenciais à maturação codificadas por vírus: clivam poliproteínas - proteínas funcionais da cápside e enzimas víricas
- SÃO INIBIDORES DAS PROTEASES
Inibidores das proteases
Bons exemplos de rational drug design; Vírus continuam a produzir proteínas, mas estas são processadas desadequadamente; Extrusão do vírus é realizada mas os viriões são imaturos e não infeciosos; SEMPRE em terapêutica conjunta com Ritonavir (é administrado 1º) => boost terapêutico RAs: º Lipodistrofia; º Anomalias metabólicas Nomenclatura: -navir; - Saquinavir - Ritonavir - Fosamprenavir - Indinavir - Nelfinavir - Lopinavir (+ usado) - Atazanavir (+ usado) - Tipranavir - Darunavir (+ usado)
Porque é que o ritonavir da boost terapêutico aos restantes inibidores das polimerases?
Inibe enzimas de metabolização hepática (competição)
Atazanavir e darunavir
Sempre com ritonavir;
Esquemas de 1ª linha com outros antiretrovirais
RAs atazanavir
Icterícia (benigna);
Hiperbilirubinémia (não patogénica, muito frequente)
RAs darunavir
Rash
HAART
Highly active anti retroviral therapy;
Tipicamente associação de 3-4 fármacos:
- 2 ITR nucleosídicos + 1 não nucleosídico
- 2 ITR nucleosídicos + 1-2 inibidores das proteases;
Terapêutica para a vida
Estadios da infeção VIH: após HAART
No VIH, há diminuição progressiva das células T CD4+, que podem levar à morte;
Com a terapêutica, a imunidade praticamente retorna aos valores inicias (saudáveis):
- Vírus fica indetetável na corrente sanguínea (latente no SNC, MO e órgãos linfoides);
- Não há transmissão da infeção
Objetivo da HAART
Manter vírus indetetável e latente
