1.8 Chimie opioïdes Flashcards
Nommez des AGONISTES qui sont des DÉRIVÉS SEMI-SYNTHÉTIQUES.
Oxymorphone, Hydromorphone, Oxycodone, Hydrocodone
Nommez des AGONISTES qui sont des DÉRIVÉS SYNTHÉTIQUES.
Mépéridine, Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil
Nommez des OPIOÏDES à DOUBLE action.
Agonistes + IRSNA
TRAMADOL, TAPENTADOL
Quelles sont les 3 propriétés pharmacologiques des opiacés ?
Analgésique, antidiarrhéique et antitussif
Tous les récepteurs opiacés sont tous des récepteurs aux protéines __ et sont principalement localisés dans le ____ et la ___.
Tous les récepteurs opiacés sont tous des récepteurs aux protéines G et sont principalement localisés dans le SNC et la MOELLE ÉPINIÈRE.
Où sont localisés les récepteurs opiacés au niveau PÉRIPHÉRIQUE ?
Tractus gastro-intestinal
Quel est l’effet de l’activation des récepteurs opiacés dans le TGI ?
L’effet agoniste augmente le tonus musculaire et diminue le péristaltisme résultant en un ralentissement de la vidange gastrique et de la constipation.
Nommez les 3 types de récepteurs opioïdes.
- mu (OP3),
- kappa (OP2)
- delta (OP1)
Par quels récepteurs opioïdes est médié l’effet analgésique ?
Mu et Kappa
Qu’est-ce qui est INHIBÉ par l’activation des récepteurs opioïde ?
Adénylate cyclase (AC)
Quels sont les IMPACTS de l’inhibition de l’ADÉNYLATE CYCLASE par l’activation des récepteurs ?
- la production de cAMP est diminuée;
- l’efflux de K + augmenté (surtout via μ et δ);
- l’entrée de Ca2+ via des canaux calciques bloquée (surtout κ).
Ceci produit une diminution de la neurotransmission et de la libération de neurotransmetteurs (moins de Ca2+ intracellulaire, hyperpolarisation des cellules nerveuses et forte inhibition de la mise à feu des neurones postsynaptiques)
Quels sont les EFFETS de la morphine a/n PÉRIPHÉRIQUE ?
- Constipation
- Spasme des sphincters
- Libération d’histamine
- Rétention urinaire
Quels sont les EFFETS de la morphine a/n CENTRAL ?
- Analgésie
- Dépression respiratoire
- Hypnotique
- Suppression du réflex de la toux
- Euphorie
- Tolérance et dépendance
- Tolérance : augmentation de la sécrétion d’AMPc (puisqu’inhibition), cela nécessite donc une augmentation d’opioïde
Quelle est la STRUCTURE de la MORPHINE ?
- 5 cycles fusionnés (A à E) qui forment une structure rigide en T
- 1 cycle aromatique (A)
- 1 cycle furane (D)
- 1 cycle pipéridine (E)
- 1 double liaison (en 7)
- 1 fonction alcool (en 6)
- 1 fonction phénolique (en 3)
VF
La codéine est 1000x moins active que la morphine (in vitro).
VRAI
Pourquoi l’effet analgésique de la codéine est-il 5x moindre en comparaison avec la morphine IN VIVO ?
La raison de cette disparité est qu’une proportion de la dose de codéine (environ 10 %) administrée oralement est biotransformée en morphine (O-déméthylation par CYP2D6)
Concernant la MORPHINE :
La présence d’un OH phénolique libre est ____ pour que l’activité analgésique puisse se manifester
Concernant la MORPHINE :
La présence d’un OH phénolique libre est essentiel pour que l’activité analgésique puisse se manifester
Quels effets ont les MODIFICATIONS suivantes sur le squelette de la MORPHINE ?
a) Supprimer le OH en position 6, inverser sa configuration ou l’oxyder en cétone
b) La formation d’éther ou d’ester
a) Peu d’effet sur l’activité analgésique
b) Augmente l’activité fort proablement reliée à une meilleure biodisponibilité
Quels effets ont les MODIFICATIONS suivantes sur le squelette de la MORPHINE ?
a) Enlever la double liaison entre C7 et C8
b) Groupe N-méthyle
a) Double liaison n’est pas nécessaire pour l’activité analgésique
b) La normorphine (dérivé N-déméthylé de la morphine) est 4 fois moins active que la morphine (effet analgésique). L‘N est essentiel à l’activité analgésique et cet atome doit être ionisé pour interagir avec le (ou les) récepteur(s)
Quels effets ont les MODIFICATIONS suivantes sur le squelette de la MORPHINE ?
a) Cycle aromatique
b) Pont éther
a) Cycle est capital. Les composés qui en sont dépourvus sont inactifs
b) Le pont éther n’est pas nécessaire pour assurer une activité analgésique.
VF
La STÉRÉOCHIMIE de la MORPHINE est importante.
VRAI
Nommez les GROUPEMENTS ESSENTIELS de la MORPHINE.
- OH en 3
- Cycle aromatique
- Amine
VF
La MORPHINE est acide.
FAUX
BASIQUE
Nommez les 3 types de liaisons de la MORPHINE avec le RÉCEPTEUR.
- Liaison hydrogène
- Van der Waals/ hydrophobe
- Ionique
Quelles sont les 3 réactions de biotransformations que subit la CODÉINE ?
- O-désalkylation (CYP2D6)
- N-désalkylation (CYP3A4)
- Conjugaison des OH à l’acide glucuronique (conjugué 6-glucuroné est actif)
Quelles sont les 3 étapes qui ont mené au développement d’analogues de la morphine ?
A) Modification des substituants
B) Extension de la molécule
C) Dissection de la molécule
Concernant les dérivés de la morphine :
L’introduction d’un ___ en position 14 et ____ du OH en position 6 augmente l’activité analgésique laissant entrevoir qu’il y aurait peut-être une interaction pour liaison ____ entre le groupe OH en 14 et le résidu d’un acide aminé du récepteur.
Quel est ce dérivé ?
L’introduction d’un OH en position 14 et oxydation du OH en position 6 augmente l’activité analgésique laissant entrevoir qu’il y aurait peut-être une interaction pour liaison hydrogène entre le groupe OH en 14 et le résidu d’un acide aminé du récepteur.
OXYMORPHINE
Expliquer les noms suivants :
- Oxymorphone
- Hydromorphone
- Oxycodone
- Hydrocodone
- Oxymorphone : Hydroxyl en 14 et OH en 3
- Hydromorphone : OH en 3 et H en 14
- Oxycodone : Hydroxyl en 14 et méthyl en 3
- Hydrocodone : Méthyl en 3 et H en 14
Quel ANTAGONISTE de la morphine a une biodisponibilité TRÈS faible ?
NALOXONE
Bien absorbé mais effet de premier passage très important
VF
En ajoutant un ALLYLE ou un CYCLOPROPYLMÉTHYLE à l’azote de la morphine, on obtient un ANTAGONISTE.
VRAI
Quel ANTAGONISTE de la morphine ne PÉNÈTRE pas le SNC ?
Naloxégol
Nommez les AGONISTES-ANTAGONISTES MIXTES dérivés de la morphine.
- Buprénorphine
- Nalbuphine
La BUPRÉNORPHINE est :
AGONISTE partiel des récepteurs __
ANTAGONISTE des récepteurs __ et __
HAUTE affinité pour les récepteurs __
La BUPRÉNORPHINE est :
AGONISTE partiel des récepteurs MU
ANTAGONISTE des récepteurs DELTA et KAPPA
HAUTE affinité pour les récepteurs MU
Par quel CYTOCHROME est éliminée la BUPRÉNORPHINE ?
CYP3A4
VF
Si on enlève le CYCLE E de la morphine, l’activité est conservée.
FAUX
Pas d’activité
Le PONT ÉTHER (ou cycle furane) est-il indispensable à l’activité de la MORPHINE ?
NON
Même que les molécules sont + actives SANS
VF
Le DEXTROMÉTHORPHANE a des propriétés analgésiques.
FAUX
Propriété anti-tussive seulement
Quels cytochromes éliminent le DEXTROMÉTHORPHANE ?
CYP2D6 et CYP3A4
Concernant le BUTORPHANOL :
Agoniste des récepteurs __
Agoniste partiel et antagoniste des récepteurs __
Concernant le BUTORPHANOL :
Agoniste des récepteurs κ
Agoniste partiel et antagoniste des récepteurs µ
Les cycles C et D sont-ils indispensables pour l’activité analgésiques de la MORPHINE ?
NON
Le PENTAZOCINE est-il plus actif que la morphine ?
Quel est son avantage ?
3x moins active que la morphine
Occasionne moins de dépendance et de tolérance
Concernant la PENTAZOCINE :
Agoniste partiel et faible antagoniste des récepteurs __
Agoniste des récepteurs __
Concernant la PENTAZOCINE :
Agoniste partiel et faible antagoniste des récepteurs µ
Agoniste des récepteurs κ
Quel cytochrome métabolise le PENTAZOCINE ?
CYP2D6
Quelles sont les CARACTÉRISTIQUES de la STRUCTURE-ACTIVITÉ de la famille des 4-PHÉNYLPIPÉRIDINES ?
RETRAIT des cycles B, C et D de la structure de la morphine
L’activité est augmentée de 6 fois si on introduit un OH phénolique et si la fonction ester est remplacée par une cétone (kétobémidone).
Par contre, le fait d’ajouter un groupe allyle ou cyclopropyle ne fournit pas d’antagonistes.
VF
La MÉPÉRIDINE est plus LIPOPHILE que la MORPHINE.
VRAI
Comment est biotransformé la MÉPÉRIDINE ?
Biotransformé par N-deméthylation par les CYP3A4 et 2C18 au foie et 2B6 au cerveau.
La mépéridine et la normépéridine peuvent hydrolysé par la carboxylestérase hCE-1 au foie.
Quel OPIACÉ a un métabolite qui peut être NEUROTOXIQUE à grande dose ?
MÉPÉRIDINE
Si l’ESTER de la MÉPÉRIDINE est inversé, quel impact cela a-t-il ?
Le métabolite cause la MORT de cellules nigrostriatales
Induction du Parkinson
Le LOPÉRAMIDE est un dérivé ____.
Le LOPÉRAMIDE est un dérivé MÉPÉRIDINE.
Nommez les 3 catégories de DÉRIVÉS de la morphine avec STRUCTURE RIGIDE.
- Semi-synthétiques pentacycliques
- Morphinanes
- Benzomorphanes
Quelle catégorie de DÉRIVÉ de la morphine est FLEXIBLE ?
Phénylpipéridine
RÉSUMÉ des dérivés synthétiques :
- Les cycles __, __ et __ ne sont pas indispensables pour obtenir l’activité analgésique.
- Le cycle aromatique, de même que l’___ ___, sont indispensables pour l’activité.
- L’hydroxyle phénolique est essentiel seulement pour les dérivés ___ (semisynthétiques, morphinanes et benzomorphanes).
- Le __ ____ n’est pas essentiel sur les dérivés phénylpipéridines (flexibles).
- Ceci suggère que les analgésiques phénylpipéridines semblent se fixer aux récepteurs responsables de l’analgésie de façon ___ par rapport aux analgésiques rigides.
RÉSUMÉ des dérivés synthétiques :
- Les cycles B, C et D ne sont pas indispensables pour obtenir l’activité analgésique.
- Le cycle aromatique, de même que l’azote basique, sont indispensables pour l’activité.
- L’hydroxyle phénolique est essentiel seulement pour les dérivés rigides (semisynthétiques, morphinanes et benzomorphanes).
- Le OH phénolique n’est pas essentiel sur les dérivés phénylpipéridines (flexibles).
- Ceci suggère que les analgésiques phénylpipéridines semblent se fixer aux récepteurs responsables de l’analgésie de façon différente par rapport aux analgésiques rigides.
Comment la MÉPÉRIDINE a-t-elle mené à la synthèse de FENTANYL ?
- En remplaçant le phényle par une aniline, l’activité fut significativement augmentée.
- Ensuite l’ester de la mépéridine fut éliminée puis remplacé par une chaîne propionamide.
- Finalement, le méthyle a été remplacé par un substituant phényléthyle sur l’azote
À quel point le FENTANYL est-il plus actif que la MORPHINE et la MÉPÉRIDINE ?
100x plus actif que la MORPHINE
500x plus que la MÉPÉRIDINE
Nommez 3 dérivés anilidopipéridines autres que le fentanyl.
Sufentanil, Alfentanil, Rémifentanil
Pour quelles raisons les DÉRIVÉS ANILIDOPIPÉRIDINES sont-ils utilisés ?
Agent anesthésique de courte durée (1-2h)
VF
Le SUFENTANIL et l’ALFENTANIL ont des début d’action TRÈS rapide (quelques minutes).
VRAI
Pourquoi le TRAMADOL est vendu sous forme de mélange racémique ?
- Énantiomère 1 S,2 S-(-) inhibe la recapture de la noradrénaline
- Énantiomère 1 R,2 R-(+) inhibe la recapture de la sérotonine
VF
C’est un des énantiomères du TRAMADOL qui est agoniste du récepteur mu.
FAUX
C’est le MÉTABOLITE o-déméthylé par le CYP2D6.
Concernant le TAPENTADOL :
Agoniste récepteur __ (1.5 à 4X tramadol)
Inhibe la recapture de la ___
Concernant le TAPENTADOL :
Agoniste récepteur µ (1.5 à 4X tramadol)
Inhibe la recapture de la noradrénaline
Comment est métabolisé le TAPENTADOL ?
CYP2C9 et 2C19
VF
La molécule du TAPENTADOL a 2 effets.
VRAI
Contrairement au TRAMADOL
VF
C’est l’effet SYNERGIQUE du TRAMADOL qui est le plus ANALGÉSIQUE.
VRAI
VF
La MORPHINE est biosynthétisée par l’homme naturellement.
FAUX
Qu’est-ce que les ENCÉPHALINES et les ENDORPHINES ?
Des peptides endogènes agissant à titre d’analgésiques naturels
VF
Les OPIACÉS miment tous une certaine partie des ENKÉPHALINES.
VRAI
Les DÉRIVÉS RIGIDES se lient à un site différent des DÉRIVÉS NON RIGIDES
Expliquer l’implication de la déclaration suivante :
Il existerait 2 régions liantes de nature hydrophobe a/n du récepteur opioïdes.
L’explication serait alors qu’une molécule agirait comme agoniste ou comme antagoniste en fonction du type de région liante qu’elle occupe.
Dans l’image suivante, quels sont les impacts du R?
Dans l’image suivante, quel est l’impact du Y=OH ?
Dans l’image suivante, quel est l’impact si X=OH ?
Dans l’image suivante, quel est l’impact si X=O= (6-céto-7,8-dihydro) ?
Dans l’image suivante, quel est l’impact de la FLÈCHE VERTE ?
L’élimination de l’éther AUGMENTE l’activité
