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Système nerveux et musculo II > 1.8 Chimie opioïdes > Flashcards

1.8 Chimie opioïdes Flashcards

1
Q

Nommez des AGONISTES qui sont des DÉRIVÉS SEMI-SYNTHÉTIQUES.

A

Oxymorphone, Hydromorphone, Oxycodone, Hydrocodone

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Q

Nommez des AGONISTES qui sont des DÉRIVÉS SYNTHÉTIQUES.

A

Mépéridine, Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil

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3
Q

Nommez des OPIOÏDES à DOUBLE action.

A

Agonistes + IRSNA

TRAMADOL, TAPENTADOL

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4
Q

Quelles sont les 3 propriétés pharmacologiques des opiacés ?

A

Analgésique, antidiarrhéique et antitussif

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5
Q

Tous les récepteurs opiacés sont tous des récepteurs aux protéines __ et sont principalement localisés dans le ____ et la ___.

A

Tous les récepteurs opiacés sont tous des récepteurs aux protéines G et sont principalement localisés dans le SNC et la MOELLE ÉPINIÈRE.

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6
Q

Où sont localisés les récepteurs opiacés au niveau PÉRIPHÉRIQUE ?

A

Tractus gastro-intestinal

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7
Q

Quel est l’effet de l’activation des récepteurs opiacés dans le TGI ?

A

L’effet agoniste augmente le tonus musculaire et diminue le péristaltisme résultant en un ralentissement de la vidange gastrique et de la constipation.

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8
Q

Nommez les 3 types de récepteurs opioïdes.

A
  • mu (OP3),
  • kappa (OP2)
  • delta (OP1)
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9
Q

Par quels récepteurs opioïdes est médié l’effet analgésique ?

A

Mu et Kappa

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10
Q

Qu’est-ce qui est INHIBÉ par l’activation des récepteurs opioïde ?

A

Adénylate cyclase (AC)

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11
Q

Quels sont les IMPACTS de l’inhibition de l’ADÉNYLATE CYCLASE par l’activation des récepteurs ?

A
  • la production de cAMP est diminuée;
  • l’efflux de K + augmenté (surtout via μ et δ);
  • l’entrée de Ca2+ via des canaux calciques bloquée (surtout κ).

Ceci produit une diminution de la neurotransmission et de la libération de neurotransmetteurs (moins de Ca2+ intracellulaire, hyperpolarisation des cellules nerveuses et forte inhibition de la mise à feu des neurones postsynaptiques)

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12
Q

Quels sont les EFFETS de la morphine a/n PÉRIPHÉRIQUE ?

A
  • Constipation
  • Spasme des sphincters
  • Libération d’histamine
  • Rétention urinaire
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13
Q

Quels sont les EFFETS de la morphine a/n CENTRAL ?

A
  • Analgésie
  • Dépression respiratoire
  • Hypnotique
  • Suppression du réflex de la toux
  • Euphorie
  • Tolérance et dépendance
    • Tolérance : augmentation de la sécrétion d’AMPc (puisqu’inhibition), cela nécessite donc une augmentation d’opioïde
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14
Q

Quelle est la STRUCTURE de la MORPHINE ?

A
  • 5 cycles fusionnés (A à E) qui forment une structure rigide en T
  • 1 cycle aromatique (A)
  • 1 cycle furane (D)
  • 1 cycle pipéridine (E)
  • 1 double liaison (en 7)
  • 1 fonction alcool (en 6)
  • 1 fonction phénolique (en 3)
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15
Q

VF

La codéine est 1000x moins active que la morphine (in vitro).

A

VRAI

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16
Q

Pourquoi l’effet analgésique de la codéine est-il 5x moindre en comparaison avec la morphine IN VIVO ?

A

La raison de cette disparité est qu’une proportion de la dose de codéine (environ 10 %) administrée oralement est biotransformée en morphine (O-déméthylation par CYP2D6)

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17
Q

Concernant la MORPHINE :

La présence d’un OH phénolique libre est ____ pour que l’activité analgésique puisse se manifester

A

Concernant la MORPHINE :

La présence d’un OH phénolique libre est essentiel pour que l’activité analgésique puisse se manifester

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18
Q

Quels effets ont les MODIFICATIONS suivantes sur le squelette de la MORPHINE ?

a) Supprimer le OH en position 6, inverser sa configuration ou l’oxyder en cétone
b) La formation d’éther ou d’ester

A

a) Peu d’effet sur l’activité analgésique
b) Augmente l’activité fort proablement reliée à une meilleure biodisponibilité

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19
Q

Quels effets ont les MODIFICATIONS suivantes sur le squelette de la MORPHINE ?

a) Enlever la double liaison entre C7 et C8
b) Groupe N-méthyle

A

a) Double liaison n’est pas nécessaire pour l’activité analgésique
b) La normorphine (dérivé N-déméthylé de la morphine) est 4 fois moins active que la morphine (effet analgésique). L‘N est essentiel à l’activité analgésique et cet atome doit être ionisé pour interagir avec le (ou les) récepteur(s)

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20
Q

Quels effets ont les MODIFICATIONS suivantes sur le squelette de la MORPHINE ?

a) Cycle aromatique
b) Pont éther

A

a) Cycle est capital. Les composés qui en sont dépourvus sont inactifs
b) Le pont éther n’est pas nécessaire pour assurer une activité analgésique.

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21
Q

VF

La STÉRÉOCHIMIE de la MORPHINE est importante.

A

VRAI

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22
Q

Nommez les GROUPEMENTS ESSENTIELS de la MORPHINE.

A
  • OH en 3
  • Cycle aromatique
  • Amine
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23
Q

VF

La MORPHINE est acide.

A

FAUX

BASIQUE

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24
Q

Nommez les 3 types de liaisons de la MORPHINE avec le RÉCEPTEUR.

A
  • Liaison hydrogène
  • Van der Waals/ hydrophobe
  • Ionique
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25
Quelles sont les 3 réactions de biotransformations que subit la CODÉINE ?
* O-désalkylation (CYP2D6) * N-désalkylation (CYP3A4) * Conjugaison des OH à l’acide glucuronique (conjugué 6-glucuroné est actif)
26
Quelles sont les 3 étapes qui ont mené au développement d'analogues de la morphine ?
A) Modification des substituants B) Extension de la molécule C) Dissection de la molécule
27
Concernant les dérivés de la morphine : L’introduction d’un ___ en position 14 et ____ du OH en position 6 augmente l’activité analgésique laissant entrevoir qu’il y aurait peut-être une interaction pour liaison ____ entre le groupe OH en 14 et le résidu d’un acide aminé du récepteur. Quel est ce dérivé ?
L’introduction d’un **_OH_** en position 14 et **_oxydation_** du OH en position 6 augmente l’activité analgésique laissant entrevoir qu’il y aurait peut-être une interaction pour liaison **_hydrogène_** entre le groupe OH en 14 et le résidu d’un acide aminé du récepteur. **OXYMORPHINE**
28
Expliquer les noms suivants : - Oxymorphone - Hydromorphone - Oxycodone - Hydrocodone
**- Oxymorphone :** Hydroxyl en 14 et OH en 3 **- Hydromorphone :** OH en 3 et H en 14 **- Oxycodone :** Hydroxyl en 14 et méthyl en 3 **- Hydrocodone :** Méthyl en 3 et H en 14
29
Quel ANTAGONISTE de la morphine a une biodisponibilité TRÈS faible ?
NALOXONE Bien absorbé mais effet de premier passage très important
30
VF En ajoutant un ALLYLE ou un CYCLOPROPYLMÉTHYLE à l'azote de la morphine, on obtient un ANTAGONISTE.
VRAI
31
Quel ANTAGONISTE de la morphine ne PÉNÈTRE pas le SNC ?
Naloxégol
32
Nommez les AGONISTES-ANTAGONISTES MIXTES dérivés de la morphine.
* Buprénorphine * Nalbuphine
33
La BUPRÉNORPHINE est : AGONISTE partiel des récepteurs \_\_ ANTAGONISTE des récepteurs __ et \_\_ HAUTE affinité pour les récepteurs \_\_
La BUPRÉNORPHINE est : AGONISTE partiel des récepteurs **MU** ANTAGONISTE des récepteurs **DELTA** et **KAPPA** HAUTE affinité pour les récepteurs **MU**
34
Par quel CYTOCHROME est éliminée la BUPRÉNORPHINE ?
CYP3A4
35
VF Si on enlève le CYCLE E de la morphine, l'activité est conservée.
FAUX Pas d'activité
36
Le PONT ÉTHER (ou cycle furane) est-il indispensable à l'activité de la MORPHINE ?
NON Même que les molécules sont + actives SANS
37
VF Le DEXTROMÉTHORPHANE a des propriétés analgésiques.
FAUX Propriété anti-tussive seulement
38
Quels cytochromes éliminent le DEXTROMÉTHORPHANE ?
CYP2D6 et CYP3A4
39
Concernant le BUTORPHANOL : Agoniste des récepteurs \_\_ Agoniste partiel et antagoniste des récepteurs \_\_
Concernant le BUTORPHANOL : Agoniste des récepteurs **_κ_** Agoniste partiel et antagoniste des récepteurs **_µ_**
40
Les cycles C et D sont-ils indispensables pour l'activité analgésiques de la MORPHINE ?
NON
41
Le PENTAZOCINE est-il plus actif que la morphine ? Quel est son avantage ?
3x moins active que la morphine Occasionne moins de dépendance et de tolérance
42
Concernant la PENTAZOCINE : Agoniste partiel et faible antagoniste des récepteurs \_\_ Agoniste des récepteurs \_\_
Concernant la PENTAZOCINE : Agoniste partiel et faible antagoniste des récepteurs **_µ_** Agoniste des récepteurs **_κ_**
43
Quel cytochrome métabolise le PENTAZOCINE ?
CYP2D6
44
Quelles sont les CARACTÉRISTIQUES de la STRUCTURE-ACTIVITÉ de la famille des 4-PHÉNYLPIPÉRIDINES ?
RETRAIT des cycles B, C et D de la structure de la morphine L’activité est **augmentée de 6 fois** si on **introduit un OH phénolique** et si la fonction ester est **remplacée par une cétone** (kétobémidone). Par contre, le fait d’**ajouter un groupe allyle** ou **cyclopropyle** ne fournit pas d’antagonistes.
45
VF La MÉPÉRIDINE est plus LIPOPHILE que la MORPHINE.
VRAI
46
Comment est biotransformé la MÉPÉRIDINE ?
Biotransformé par N-deméthylation par les **CYP3A4** et **2C18 au foie** et **2B6 au cerveau**. La mépéridine et la normépéridine peuvent hydrolysé par la carboxylestérase hCE-1 au foie.
47
Quel OPIACÉ a un métabolite qui peut être NEUROTOXIQUE à grande dose ?
MÉPÉRIDINE
48
Si l'ESTER de la MÉPÉRIDINE est inversé, quel impact cela a-t-il ?
Le métabolite cause la MORT de cellules nigrostriatales Induction du Parkinson
49
Le LOPÉRAMIDE est un dérivé \_\_\_\_.
Le LOPÉRAMIDE est un dérivé **MÉPÉRIDINE**.
50
Nommez les 3 catégories de DÉRIVÉS de la morphine avec STRUCTURE RIGIDE.
* Semi-synthétiques pentacycliques * Morphinanes * Benzomorphanes
51
Quelle catégorie de DÉRIVÉ de la morphine est FLEXIBLE ?
Phénylpipéridine
52
RÉSUMÉ des dérivés synthétiques : ## Footnote * Les cycles \_\_, __ et __ ne sont pas indispensables pour obtenir l’activité analgésique. * Le cycle aromatique, de même que l’\_\_\_ \_\_\_, sont indispensables pour l’activité. * L’hydroxyle phénolique est essentiel seulement pour les dérivés ___ (semisynthétiques, morphinanes et benzomorphanes). * Le __ \_\_\_\_ n’est pas essentiel sur les dérivés phénylpipéridines (flexibles). * Ceci suggère que les analgésiques phénylpipéridines semblent se fixer aux récepteurs responsables de l’analgésie de façon ___ par rapport aux analgésiques rigides.
RÉSUMÉ des dérivés synthétiques : ## Footnote * Les cycles **_B, C et D_** ne sont pas indispensables pour obtenir l’activité analgésique. * Le cycle aromatique, de même que l’**_azote basique_**, sont indispensables pour l’activité. * L’hydroxyle phénolique est essentiel seulement pour les dérivés **_rigides_** (semisynthétiques, morphinanes et benzomorphanes). * Le **_OH phénolique_** n’est pas essentiel sur les dérivés phénylpipéridines (flexibles). * Ceci suggère que les analgésiques phénylpipéridines semblent se fixer aux récepteurs responsables de l’analgésie de façon **_différente_** par rapport aux analgésiques rigides.
53
Comment la MÉPÉRIDINE a-t-elle mené à la synthèse de FENTANYL ?
* En remplaçant le **phényle** par une **aniline**, l’activité fut significativement **_augmentée_**. * Ensuite l’**ester de la mépéridine** fut éliminée puis remplacé par une **chaîne propionamide**. * Finalement, le **méthyle** a été remplacé par un **substituant phényléthyle** sur l’azote
54
À quel point le FENTANYL est-il plus actif que la MORPHINE et la MÉPÉRIDINE ?
100x plus actif que la MORPHINE 500x plus que la MÉPÉRIDINE
55
Nommez 3 dérivés anilidopipéridines autres que le fentanyl.
Sufentanil, Alfentanil, Rémifentanil
56
Pour quelles raisons les DÉRIVÉS ANILIDOPIPÉRIDINES sont-ils utilisés ?
Agent anesthésique de courte durée (1-2h)
57
VF Le SUFENTANIL et l'ALFENTANIL ont des début d'action TRÈS rapide (quelques minutes).
VRAI
58
Pourquoi le TRAMADOL est vendu sous forme de mélange racémique ?
* Énantiomère 1 S,2 S-(-) inhibe la recapture de la **noradrénaline** * Énantiomère 1 R,2 R-(+) inhibe la recapture de la **sérotonine**
59
VF C'est un des énantiomères du TRAMADOL qui est agoniste du récepteur mu.
FAUX C'est le MÉTABOLITE o-déméthylé par le CYP2D6.
60
Concernant le TAPENTADOL : Agoniste récepteur __ (1.5 à 4X tramadol) Inhibe la recapture de la \_\_\_
Concernant le TAPENTADOL : Agoniste récepteur **_µ_** (1.5 à 4X tramadol) Inhibe la recapture de la **_noradrénaline_**
61
Comment est métabolisé le TAPENTADOL ?
CYP2C9 et 2C19
62
VF La molécule du TAPENTADOL a 2 effets.
VRAI Contrairement au TRAMADOL
63
VF C'est l'effet SYNERGIQUE du TRAMADOL qui est le plus ANALGÉSIQUE.
VRAI
64
VF La MORPHINE est biosynthétisée par l'homme naturellement.
FAUX
65
Qu'est-ce que les ENCÉPHALINES et les ENDORPHINES ?
Des peptides endogènes agissant à titre d'analgésiques naturels
66
VF Les OPIACÉS miment tous une certaine partie des ENKÉPHALINES.
VRAI Les DÉRIVÉS RIGIDES se lient à un site différent des DÉRIVÉS NON RIGIDES
67
Expliquer l'implication de la déclaration suivante : Il existerait 2 régions liantes de nature hydrophobe a/n du récepteur opioïdes.
L’explication serait alors qu’une molécule agirait comme **agoniste** ou comme **antagoniste** en fonction du **type de région liante** qu'elle occupe.
68
Dans l'image suivante, quels sont les impacts du **R**?
69
Dans l'image suivante, quel est l'impact du **Y=OH ?**
70
Dans l'image suivante, quel est l'impact si X=OH ?
71
Dans l'image suivante, quel est l'impact si X=O= (6-céto-7,8-dihydro) ?
72
Dans l'image suivante, quel est l'impact de la FLÈCHE VERTE ?
L'élimination de l'éther AUGMENTE l'activité

Système nerveux et musculo II (32 decks)

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